藥物與輔料相容性研究進(jìn)展

張卉

（南京艾德凱騰生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司，江蘇南京211100）

在藥物研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)使用輔料來(lái)保證藥物的有效性和增加病人的順應(yīng)性。輔料一般認(rèn)為是非活性且無(wú)毒害的，能夠有效地改良藥物外觀以及順應(yīng)性。但輔料一般是通過(guò)和藥物有效成分發(fā)生物理、化學(xué)反應(yīng)，相互作用之后實(shí)現(xiàn)其功效。

在制劑的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，部分活性成分通常難溶于水，可以通過(guò)加入崩解劑或者將原料微粉化來(lái)加強(qiáng)其溶解度，同時(shí)加入一些其他輔料來(lái)保證藥物的穩(wěn)定性等其它屬性。輔料多由有機(jī)物和無(wú)機(jī)物的混合組成的，如果施用不當(dāng)很有可能產(chǎn)生副作用甚至影響藥物安全性和穩(wěn)定性。文章從輔料和藥物有效成分反應(yīng)入手，闡述其反應(yīng)機(jī)制并對(duì)目前藥物和輔料相容性研究進(jìn)行綜合闡述。

1 藥物和輔料的相容性

輔料自身并不具備相容性，在制劑中起到固定作用，通常是通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)境因素來(lái)確保藥物理化性質(zhì)的穩(wěn)定。在一些特殊藥物的設(shè)計(jì)中，應(yīng)充分考慮有效成分和輔料的相容性。有時(shí)輔料會(huì)導(dǎo)致有效成分分子發(fā)生異構(gòu)化，晶型轉(zhuǎn)化等不良反應(yīng)[1]。

1.1 物理作用

有效成分和輔料發(fā)生的最常見(jiàn)的相互作用是物理作用，主要包括吸附作用和包埋作用。

1.1.1 吸附作用

在藥物生產(chǎn)過(guò)程中，藥物分子和輔料分子常常會(huì)通過(guò)范德華力或者靜電作用相互吸附，這一過(guò)程可以有效提高藥物溶解度和潤(rùn)滑程度，提高藥物質(zhì)量。但當(dāng)該反應(yīng)過(guò)度進(jìn)行導(dǎo)致吸附力過(guò)強(qiáng)時(shí)，解吸附力就相對(duì)較弱，藥物進(jìn)入體內(nèi)難以擴(kuò)散，導(dǎo)致藥物利用率降低，甚至影響藥物質(zhì)量。

1.1.2 包埋作用

包埋作用通常發(fā)生在片劑中。片劑中，常常通過(guò)加入輔料使藥物小分子和輔料表面大分子結(jié)合從而得到均一、穩(wěn)定的制劑。但是當(dāng)包埋作用過(guò)度時(shí)，就會(huì)影響藥物的釋放，降低藥物的生物利用度。一般在將羥丙基甲基纖維素等類粘合劑加入親脂性藥物時(shí)常常會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

1.1.3 物理作用的影響

物理作用的失衡可能帶來(lái)的影響不僅體現(xiàn)在藥物利用率低，還可能干擾到制劑穩(wěn)定。當(dāng)吸附包埋過(guò)度時(shí)，藥物難以釋放，藥物不能充分溶解到溶劑中，導(dǎo)致含量測(cè)定以及質(zhì)量分析等出現(xiàn)一定偏差，影響質(zhì)量控制。所以在選擇輔料時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮物理作用，選擇適宜的條件和溶劑等[2-4]。

1.2 化學(xué)作用

作為無(wú)機(jī)物和有機(jī)物的混合，輔料和藥物的化學(xué)反應(yīng)則更加多見(jiàn)。氫鍵作用、沉淀反應(yīng)和水解反應(yīng)等無(wú)不影響著藥物作用效果。尤其是沉淀反應(yīng)發(fā)生時(shí)，常會(huì)被誤解為藥物變質(zhì)。除此之外，活性成分和輔料的混合方式以及處理方法也會(huì)在一定程度上影響藥物和輔料的反應(yīng)。通常來(lái)說(shuō)，藥物和輔料的相容性研究并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的規(guī)定。一般情況下，采用的方法是基于藥物和輔料的物理化學(xué)性質(zhì)決定的，考慮到適用性等之后建立相應(yīng)的模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在異丁普生和輔料相容性的實(shí)驗(yàn)中，Mura等人采用了攪拌、研磨等方法制取樣品，并得出研磨能夠促進(jìn)藥物和輔料之間化學(xué)反應(yīng)的結(jié)論。鹽酸甲氧氯普胺和乳糖的Mailard反應(yīng)中研磨時(shí)間越長(zhǎng)，反應(yīng)越迅速，所以經(jīng)過(guò)研磨得出的樣品溶解速度會(huì)大于普通制法得到的樣品。

2 常見(jiàn)分析方法

從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，反射光譜法應(yīng)用到土霉素和三硅酸鎂輔料之后，多種分析方法并存在輔料質(zhì)量分析中，其中尤為突出的是TA、HPLC、XRPD、FTIR。

2.1 TA

熱分析法（thermal analysis，TA）是在升溫過(guò)程中把輔料和有效成分的物理化學(xué)性質(zhì)變化作為溫度函數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究的實(shí)驗(yàn)方法。TA法中，具體的分析方法又包括熱重法、熱差分析等方法。其中示差掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC）不僅方便快捷，而且靈敏度高、藥物耗費(fèi)量較少，常常用于原料藥鑒別、預(yù)測(cè)相互作用等方面[5]。示差掃描量熱法在測(cè)量過(guò)程中主要是比較多元混合物和單一物質(zhì)的熱曲線，通過(guò)差異進(jìn)行具體分析：（1）常溫條件下反應(yīng)較慢，但溫度提高后反應(yīng)速度極大加快，則可能是藥物和輔料之間發(fā)生了反應(yīng)；（2）水分對(duì)藥物和輔料的作用；（3）某成分的物理化學(xué)性質(zhì)變化導(dǎo)致了環(huán)境物理化學(xué)性質(zhì)的變化，從而改變其他成分的性質(zhì)。所以DSC的分析方法具有一定的局限性。

2.2 HPLC

高效液相色譜法（HPLC）通常是進(jìn)一步確認(rèn)的方法。在阿昔洛韋和乳糖反應(yīng)確認(rèn)的過(guò)程中，Monajjemzadeh等人就采用了DSC初步分析，并采用HPLC進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)。一般將HPLC作為DSC的互補(bǔ)技術(shù)，確認(rèn)DSC的分析結(jié)果。HPLC法的應(yīng)用范圍一般是高溫不穩(wěn)定藥物，加速試驗(yàn)下用該法測(cè)定主藥和輔料混合物中有效成分的含量變化來(lái)確認(rèn)藥物是否降解。但這種方法確認(rèn)后依然得不到足夠精確可靠的數(shù)據(jù)，可以通過(guò)NMR等方法進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)。HPLC的方法具有分離效能高、靈敏度高等特點(diǎn)，濕度、溫度幾乎不能影響HPLC的測(cè)量結(jié)果。

2.3 XRPD

X射線粉末衍射法（X-ray powder diffraction，XRPD）常用于監(jiān)測(cè)藥物生產(chǎn)過(guò)程中藥物和輔料的形態(tài)轉(zhuǎn)化、晶型轉(zhuǎn)化以及水合變化等程度，在近代的藥物生產(chǎn)中也常用于藥物輔料的相容性研究中。在應(yīng)用時(shí)通過(guò)比較輔料和有效成分混合組，單一輔料組和有效成分晶面間距和相對(duì)衍射強(qiáng)度等數(shù)據(jù)來(lái)判斷藥物和輔料之間是否存在著相互作用[6]。也有一部分應(yīng)用是通過(guò)結(jié)晶度的變化來(lái)反映一定的處理方法對(duì)于藥物穩(wěn)定性的影響。該種方法通常作為TA驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)的手段，與TA互補(bǔ)驗(yàn)證，能夠有效判定藥物和輔料的相容性。優(yōu)點(diǎn)在于不需要前處理，而且操作簡(jiǎn)單快速，得到結(jié)果十分精確。

2.4 FTIR

傅里葉變換紅外光譜法（fourier transform infrared spectroscopy，F(xiàn)TIR）使用時(shí)，首先得到原料藥與藥物和輔料混合物的紅外光譜圖，然后通過(guò)光譜圖反映的信息得出是否出現(xiàn)了新物質(zhì)，并由此揭示作用的機(jī)制。在短時(shí)間里就可在不破壞藥物本身性質(zhì)的前提下測(cè)定出藥物和輔料的結(jié)構(gòu)晶型等變化。同時(shí)，在使用FTIR時(shí)不能同時(shí)使用HPLC，因?yàn)镠PLC會(huì)加速酸堿反應(yīng)從而影響FTIR的測(cè)定結(jié)果，常常會(huì)出現(xiàn)官能團(tuán)的重疊峰而無(wú)法得出準(zhǔn)確的結(jié)論。FTIR主要用于考察固體藥物和輔料的化學(xué)作用。

3 結(jié)語(yǔ)

從文章可以看出，輔料和有效成分發(fā)揮作用的過(guò)程中，會(huì)發(fā)生物理反應(yīng)和化學(xué)反應(yīng)，機(jī)制較為復(fù)雜，所以筆者采用包括FTIR等諸多方法在輔料加入時(shí)進(jìn)行不斷的分析驗(yàn)證，確保最終輔料和藥物有效成分有效混合，且發(fā)揮作用過(guò)程中不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。在日后的試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化設(shè)計(jì)，盡管無(wú)法通過(guò)實(shí)驗(yàn)完整的反應(yīng)制劑發(fā)生的情況，但是在實(shí)驗(yàn)中探索到的藥物和輔料可能發(fā)生的物理化學(xué)反應(yīng)對(duì)于新型制劑的開(kāi)發(fā)和研究有著極大的指導(dǎo)作用。

[1]王弘,王東曉,王波.固體穩(wěn)定性和輔料相容性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2016,15(16):1337-1341.

[2]胡士高,孫備.口服固體制劑原輔料相容性研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2012,29(9):789-793.

[3]張梁,蔣海松,周建平.長(zhǎng)春胺胃滯留緩釋片的輔料相容性研究[J].藥學(xué)與臨床研究,2013,21(2):109-113.

[4]韓飛,肖雄,謝山青,等.新型藥用輔料——透明質(zhì)酸的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014(17):232-236.

[5]胡華勝.雷美替胺質(zhì)量控制及其制劑工藝研究[D].武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[6]靳海明.抗前列腺癌創(chuàng)新藥GT0918片劑研究[D].鄭州:河南大學(xué),2013.