群體感應系統(tǒng)及其在乳酸菌生物膜形成中的作用

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(哈爾濱工業(yè)大學化工與化學學院,黑龍江哈爾濱 150090)

群體感應(quorum sensing,QS)是細菌進行種間或種內信息交流的一種信號轉導機制,通過釋放、感知和響應小分子信號物質來調控細菌的一系列的生理生化功能[1],包括毒力因子的產生[2]、抗生素及色素的產生[3]、細菌素的產生[4]和生物膜的形成[5]等。群體感應現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)最早源于Engebrecht等人對海洋發(fā)光細菌Vibrio fischeri的光致發(fā)光這一生理現(xiàn)象的研究[6]。相關研究發(fā)現(xiàn),細菌會向胞外分泌一種自誘導物作為感知周圍環(huán)境中種群密度大小的信號分子,進而調控相應的基因表達,以對細菌的生理生化行為進行調節(jié),這種基于群體密度感知的行為調節(jié)模式是在細菌QS系統(tǒng)的調控下完成的。

乳酸菌是一種革蘭氏陽性菌,其作為一種益生菌,具有產酸耐酸[7]、抑制致病微生物生長繁殖[8]、調節(jié)腸道微生物群[9]以及增強人體免疫力[10]等多種有益的生理活性功能,因而其在食品加工貯藏和營養(yǎng)保健方面得到廣泛的關注和應用。自然界中,絕大多數(shù)細菌都可以形成生物膜,群體感應調節(jié)機制也在不同細菌物種中普遍存在,乳酸菌也不例外。成熟的生物膜可以幫助乳酸菌抵御不利的外界環(huán)境,有助于提高菌體酸性耐受力、維持自身生長和發(fā)揮益生作用等[11]。目前,對于不同種細菌的生物膜形成過程及其與QS系統(tǒng)之間關系的研究有很多,但大部分集中在如何控制致病菌生物膜的形成等。本文以QS系統(tǒng)為出發(fā)點,對QS系統(tǒng)調控乳酸菌生物膜的形成機制進行闡述,對于高效發(fā)揮益生菌的益生作用具有重大意義。

1 乳酸菌QS系統(tǒng)組成及調節(jié)機制

細菌的QS系統(tǒng)按照信號分子種類的不同而分為不同的類型。在革蘭氏陰性菌的QS系統(tǒng)中,普遍以一種?；呓z氨酸內酯作為信號分子去感知菌群密度,最終達到對細菌行為方式進行調節(jié)的目的[12]。乳酸菌作為革蘭氏陽性菌,擁有一套不同于革蘭氏陰性菌的QS系統(tǒng),其QS系統(tǒng)以一種自誘導信號(antoinduction,AI)感知胞間訊息,此外還包括一個用于感應自誘導信號的雙組分信號轉導系統(tǒng)(two-component system,TCS)。

1.1乳酸菌QS系統(tǒng)信號分子

乳酸菌的信息交流模式以細胞密度依賴性方式進行,大體分為種內信息交流和種間信息交流兩種。

種內信息交流以一種特異性自體誘導物1(antoinduction-1,AI-1)小分子信號肽(autoinducing signalling peptides,AIPs)作為信號分子,這些AIPs的產生通常經過翻譯后修飾:首先,具有保守殘基的可識別前導肽對細胞質中的寡肽類物質進行切割;隨后將其加工成可分泌到胞外的成熟AIPs;最后,通過專用運輸系統(tǒng)ATP結合盒轉運體轉運輸出[13]。不同菌體及不同的QS系統(tǒng)的AIPs具有一定的差異,這種特異性主要是由氨基酸排列順序的不同以及空間結構的差異決定的[14]。

種間信號交流是不同種細菌的細胞間信號通訊方式,以不同于種內信號交流的另一種自體誘導物2(antoinduction-2,AI-2)呋喃酮酰硼酸二酯作為信號分子,現(xiàn)已報道在革蘭氏陰性菌和陽性菌中都存在以AI-2感知環(huán)境競爭壓力的AI-2/LuxS QS系統(tǒng)調節(jié)機制[15],這個QS系統(tǒng)在多種細菌種內和種間的信息交流中都發(fā)揮著重要作用[16-17]。在AI-2/LuxS QS系統(tǒng)中,由luxS基因介導AI-2的信號傳導,luxS基因是一種高保守性基因,在革蘭氏陰性菌和陽性菌中都廣泛存在,現(xiàn)已證明參與群體感應的luxS基因控制乳酸菌的不同行為[18-19]。AI-2是由甲硫氨酸作為起始物,經過四個酶促反應步驟產生的:首先,甲硫氨酸在甲硫氨酸合成酶的催化作用下產生S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM);然后,SAM作為甲基供體在SAM依賴性甲基轉移酶作用下生成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH);接下來,SAH被SAH核苷酸酶催化分解成腺嘌呤和S-核糖同型半胱氨酸(S-ribosylhomocysteine,SRH);最后,SRH在LuxS蛋白的催化下生成同型半胱氨酸和4,5-二羥基-2,3-戊二酮,前者進一步生成甲硫氨酸,AI-2則作為副產物由后者衍生而來。4,5-二羥基-2,3-戊二酮自發(fā)重排使得AI-2分子具有特異性[20]。在整個過程中,LuxS蛋白作為催化AI-2合成的關鍵酶,由luxS基因表達得到,如果細菌的LuxS蛋白失活或luxS基因未表達,則無法產生AI-2進行細胞間信號傳遞。Buck等人通過位點特異性整合,在嗜酸乳酸桿菌的luxS基因位點處中產生同基因突變,所得的luxS突變體不產生AI-2,證明了luxS基因在AI-2的產生中起到重要作用[21]。

1.2乳酸菌群體感應中的雙組分信號轉導系統(tǒng)(QS-TCS)

微生物具有感測環(huán)境信號和響應環(huán)境變化的能力,TCS是監(jiān)測和轉導環(huán)境信號最重要的機制之一,這一系統(tǒng)作為乳酸菌QS系統(tǒng)的重要組成部分,在對群體感應信號分子的轉導方面發(fā)揮著重要作用。QS-TCS的主要作用是對輸出到胞外的QS系統(tǒng)的信號分子進行感知進而達到調控菌體行為的目的[22]。一個典型的TCS由檢測特定環(huán)境信號的膜相關組氨酸蛋白激酶(histidine protein kinase,HPK)和細胞質應答調節(jié)子(response regulator,RR)組成。HPK通常由一個可變的N端信號輸入結構域和一個保守的C端自激酶結構域兩部分組成,自激酶結構域又可以分為兩個亞結構域:組氨酸磷酸轉移酶亞結構域和ATP結合亞結構域。 RR通常由調節(jié)結構域和DNA結合結構域兩部分組成,其中調節(jié)結構域位于N端,含有一個可接受的磷酸基團的天冬氨酸殘基,作為信號接收位點;DNA結合結構域位于C端,作為信號輸出位點。在TCS中,信號分子的信息傳遞過程如下:通過組氨酸蛋白激酶的輸入結構域檢測到信號分子,使其自身被激活。具有活性的組氨酸蛋白激酶通過ATP水解在組氨酸殘基上發(fā)生自磷酸化,然后將該磷?；D移至RR的受體結構域中的天冬氨酸殘基,進而激活調節(jié)蛋白并促進轉錄反應[23]。大量研究通過基因敲除構建的QS-TCS突變型菌株與野生型菌株相比,出現(xiàn)耐酸性下降[23]、自溶率升高[24]等表現(xiàn),證明了TCS在微生物適應環(huán)境中的重要作用。

2 乳酸菌生物膜形成機制

生物膜是是細菌粘附于惰性物體或活體生物表面生長、繁殖,由其自身分泌的胞外多聚基質所包被起來形成的一種具有高度組織化的微菌落聚集體[25],是菌體為抵御不良環(huán)境而發(fā)展形成的一種自我保護模式。在自然界中,除了極少部分細菌以浮游形式存在外,絕大多數(shù)細菌都是以生物膜形式存在的[26]。乳酸菌作為益生菌,促進健康和發(fā)揮最佳功能的關鍵因素就在于它的存活能力和生物膜的形成可以提高乳酸菌的耐酸、耐滲透壓等能力,提高抗菌活性[27-28]，同時,也會大大提高乳酸菌作為食品添加劑摻入食品,或是作為益生菌提高在機體腸道存活率。

2.1乳酸菌生物膜的組成

成熟的生物膜中包含多種成分,其中主要是有機基質和細菌生命體。有機基質是外膜蛋白質以及一些分泌到胞外的多糖和核酸等,這些胞外多聚基質參與細菌的粘附,它們相互連結成細胞間質,包裹在細菌微菌落外部或存在于細菌單細胞之間,為細菌提供了天然的“屏障”,以減少外界不良環(huán)境對菌體的侵害[29]。另外,有機基質除了提供菌體粘附性之外,還可以賦予生物膜表面疏水性功能[30]。生物膜內的細菌生命體與浮游細菌在形態(tài)和生理特性等方面具有明顯的差異,生物膜表層的細菌與內部的細菌也具有一定的差異。位于生物膜表層的細菌更容易接觸和利用到環(huán)境中的營養(yǎng)成分,因此分裂速度快,代謝也比較活躍,菌體的體積相對較大,與浮游細菌類似。而處在生物膜內部的細菌,其獲得營養(yǎng)物質的傳送及排泄物的運輸途徑只能是通過由有機基質粘連形成的間質間水通道進行,因此代謝物排出緩慢,代謝率較低,菌體多處于不活躍的休眠狀態(tài)[31]。

2.2乳酸菌生物膜的形成過程

乳酸菌生物膜的形成與大多數(shù)細菌一樣,是一個動態(tài)循環(huán)的過程。在這個過程中要經歷以下幾個階段:首先,菌體通過鞭毛運動粘附于物體表面,此時細胞的粘附強烈依賴于細菌細胞表面的理化性質,微生物尚未發(fā)生形態(tài)變化,生物膜還未形成,粘附的細菌還可以成為浮游狀態(tài),因此粘附是可逆的;當粘附的細菌逐漸增多,細菌與物體表面的可逆弱結合轉變成具有胞外粘性基質的永久性不可逆結合;隨著物體表面的細菌的大量聚集,分泌到胞外的基質也越來越多,細菌相互粘附,牢固地貼于物體表面,逐漸形成大量微菌落這時的粘附是不可逆的;之后,生物膜漸漸成熟并且發(fā)展成由蘑菇狀或株狀微菌落不斷堆積形成的有組織的、不均勻的結構;在生物膜成熟后,生物膜中的細菌通過部分脫落或釋放等方式游離出來,尋找新的位點,開啟新一輪生物膜的形成之路[11],這一過程稱為生物膜的釋放。簡單地講,生物膜的形成主要就是由多糖細胞間粘附素、蛋白質和核酸等胞外粘性基質介導的細菌的粘附和多層細菌的積累[32]。在細菌的粘附積累過程中,QS系統(tǒng)發(fā)揮著相當?shù)淖饔肹29]。

3 QS系統(tǒng)介導乳酸菌生物膜形成

乳酸菌生物膜的形成源于菌體在物體表面逐漸由可逆粘附轉變成為不可逆的結合與積累,其通過群體感應和菌體細胞間的相互作用來控制,形成生物膜的細菌通過生物膜直接進行接觸,這部分菌體與具有的生理活性與浮游狀態(tài)的細菌相比已發(fā)生了改變[33]。相比于浮游細菌,生物膜表層細菌會分泌更多的有機基質到胞外,以提高菌體的粘附性,進一步提高菌體定植于物體表面形成生物膜的能力。

3.1QS系統(tǒng)與細菌粘附性的關系

生物膜形成的關鍵在于細胞粘附性的提高,其在一定程度上有助于菌體的積累,進而促進生物膜的形成與成熟。有關生物膜的形成能力與細胞粘附性之間的關系在一些研究中得到證明。有研究表明在沒有葡萄糖的MRS培養(yǎng)基中添加粘蛋白使鼠李糖乳桿菌的生物膜形成能力提高了20%[34];植物乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌在高濃度膽汁和粘液下形成生物膜[35];Lebeer 等人獲得的含胞外多糖合成相關基因的鼠李糖乳桿菌突變株與野生型相比,其生物膜形成能力也得到了提高[36]。有關QS系統(tǒng)的信號分子能夠影響乳酸菌的粘附性已有相關報道,Buck等研究發(fā)現(xiàn),嗜酸乳桿菌luxS 基因缺失突變株相比于野生型菌株,其粘附于腸表皮細胞的能力下降了58%,而luxS基因是AI-2分子合成的關鍵酶基因[21]。Sturme等人則在植物乳桿菌WCFS1中發(fā)現(xiàn)了與金黃色葡萄球菌中調控生物膜形成有關的QS系統(tǒng)——agrBDCA系統(tǒng)具有同源性的lamBDCA系統(tǒng)[37]。有關agrBDCA系統(tǒng)調節(jié)生物膜形成的過程大致如下:AgrD作為前體產生具有獨特的硫酯環(huán)結構的八肽型AIPs,并通過AgrB膜蛋白運輸?shù)桨?隨著細胞密度的增加,AIP的濃度逐漸提高,與組氨酸激酶受體AgrC結合,使之磷酸化,激活響應調節(jié)劑AgrA,被激活的AgrA與全局調節(jié)子SarA協(xié)同作用,導致細胞內的RNAII(與QS擴增有關)和RNAIII(與外蛋白產生有關)的轉錄[33]。在植物乳桿菌WCFS1的lamBDCA系統(tǒng)中,LamD作為自誘導肽前體由LamB加工蛋白加工成LamD-衍生肽,這兩種蛋白均由lamBD基因表達而來。LamD-衍生肽是與agr系統(tǒng)的AIP結構類似的一種環(huán)狀硫內酯五肽,命名為LamD558。實驗發(fā)現(xiàn)lam系統(tǒng)參與了植物乳桿菌玻璃表面粘附的調節(jié),說明乳桿菌中agr樣QS系統(tǒng)——lamBDCA系統(tǒng)在提高細胞粘附方面有著不可忽視的作用,這能夠為QS系統(tǒng)介導乳酸菌生物膜的形成提供一定證據(jù)。

3.2QS系統(tǒng)與生物膜形成的關系

QS系統(tǒng)能夠介導乳酸菌生物膜的形成來自Lebeer等人的研究,他們發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌luxS基因缺失突變株形成生物膜的能力下降,外源添加AI-2前體分子或野生型菌株則可以部分回補突變株生物膜的形成,但不能恢復到原始狀態(tài)[38]。乳酸菌QS系統(tǒng)的信號分子自誘導肽在菌體生長期間以低水平產生,當細胞密度達到一定閾值時,與TCS中受體激酶HPK結合,使之發(fā)生自磷酸化,隨后磷酸基團的轉移激活響應調節(jié)劑RR,引起動態(tài)范圍內的自身誘導[39]。QS系統(tǒng)介導乳酸菌生物膜的形成主要在膜的生長期和散播期發(fā)揮作用[29]:生長期即指細菌的不可逆粘附與積累時期,這一階段的特點是由于胞外粘性基質的分泌,乳酸菌體大量粘附聚集,信號分子感知細胞密度,達到閾值后引起細胞內特定RNA轉錄,促進生物膜的成熟。散播期則是在生物膜成熟之后,這一階段由于生物膜內部細菌的代謝廢物只能通過間質水通道排除,大量粘附聚集的細菌導致有限的空間內代謝廢物的累積,出現(xiàn)種內或種間競爭。在這一過程中,細胞QS系統(tǒng)在不利的環(huán)境因素下通過啟動特定基因表達,調控生物膜內細菌部分脫落,重新成為浮游狀態(tài),避免細菌過度生長,出現(xiàn)代謝廢物累積、營養(yǎng)物質匱乏等不良情況[40]。

4 結語和展望

乳酸菌在食品工業(yè)中,可作為食品添加劑用于酸奶制品生產、食品保藏等,由于乳酸菌生物膜可以提高乳酸菌在各種環(huán)境中的穩(wěn)定性,將乳酸菌以生物膜形式添加到食品中還可以提高食品的穩(wěn)定性。乳酸菌對人體的健康具有頗多的益處,如何提高乳酸菌在不利環(huán)境中的存活率,實現(xiàn)對菌體的高密度培養(yǎng),一直是現(xiàn)階段研究的熱點問題。許多研究已經證實QS系統(tǒng)對乳酸菌包括生物膜形成在內的各種生理生化行為進行著調控,該系統(tǒng)對于生物膜的形成能力具有一定的影響,聚焦QS系統(tǒng)的調控機理、進一步研究QS系統(tǒng)是如何介導生物膜形成的分子機制對高效利用乳酸菌具有重大意義。

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