雙環(huán)醇對(duì)抗神經(jīng)病藥所致肝損傷脂質(zhì)過氧化的抑制作用*

李斐 趙英歌 李德生 胡容

(解放軍總醫(yī)院 1.藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心,2.藥品供應(yīng)中心，3.內(nèi)科臨床部神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853)

肝臟是機(jī)體最大的腺體，也是藥物損傷的主要靶器官[1]?？股窠?jīng)病藥進(jìn)入人體后，會(huì)通過肝臟代謝，因此在患者服用抗精神病藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到服藥劑量大小、時(shí)間長(zhǎng)短。服藥時(shí)間過長(zhǎng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的肝損傷也是精神疾病患者停藥的主要原因之一[2]。雙環(huán)醇是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥，具有較好的抗炎保肝效果[3-4]。本研究中將雙環(huán)醇應(yīng)用于抗精神病藥所致肝損傷患者，探討其對(duì)肝損傷患者脂質(zhì)過氧化的抑制作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月～2016年6月在我院就診的抗神經(jīng)病藥所致肝損傷患者98例，所有患者均符合全國(guó)肝病協(xié)作組建議使用的藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中男54例，女44例，年齡32～66歲，平均(46.38±5.49)歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組各49例，研究組中男25例，女24例，年齡32～66歲，平均(46.58±5.48)歲；對(duì)照組中男29例，女20例，年齡32～66歲，平均(46.27±5.55)歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予一般支持，如低脂肪飲食、補(bǔ)充維生素、臥床休息等。對(duì)照組患者給予甘草酸二銨膠囊(生產(chǎn)廠家：江蘇正大晴天藥業(yè)股份有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：20130102)治療，45mg/d。研究組患者給予雙環(huán)醇片(生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：20130421)治療，75mg/d。兩組患者均治療4周。

1.3 療效判定[6]顯效：患者肝功能指標(biāo)恢復(fù)至正常水平；有效：患者僅有一個(gè)及以上的肝功能指標(biāo)沒有恢復(fù)至正常水平，但是各項(xiàng)指標(biāo)下降幅度均超過50%；無效：患者的臨床癥狀無改善，或者未達(dá)到顯效或者有效的標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 觀察指標(biāo) 肝功能指標(biāo)：檢測(cè)患者的總膽紅素(TBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、磷酸酶(ALP)。觀察兩組患者血清丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(SOD)水平。記錄兩組患者不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 17.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者肝功能指標(biāo)均有顯著降低，且研究組改善效果較對(duì)照組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups

注：與治療前比較,①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.2 兩組患者治療前后MDA、SOD水平比較 治療后，兩組患者SOD活性較治療前提高，MDA活性顯著降低，且研究組SOD活性高于對(duì)照組，MDA活性低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

Table2ComparisonofMDAandSODlevelsbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

組別MDA(U/ml)SOD(nmol/ml)治療前治療后治療前治療后對(duì)照組9 02±2 937 03±1 7483 48±12 3899 74±13 48研究組8 83±2 335 10±1 23①82 83±11 87121 74±12 72①t1 1832 4051 4132 521P1 1830 0210 1360 015

注：與治療前比較，①P<0.05

2.3 兩組患者療效比較 研究組患者中24例顯效，16例有效，總有效率為81.63%，高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療期間均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

表3 兩組患者療效比較(n,×10-2)Table 3 Comparison of curative effects between the two groups

3 討論

隨著臨床藥物種類的增多和廣泛的聯(lián)合用藥，藥源性肝損害發(fā)生率逐年上升[7-8]。精神疾病患者采用藥物治療時(shí)，聯(lián)合用藥較多，多數(shù)患者用藥劑量大，用藥時(shí)間常，甚至終身服藥，這些藥物的代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)患者的肝臟細(xì)胞膜造成嚴(yán)重?fù)p害，影響患者的肝功能，進(jìn)而引起藥源性肝損傷[8-9]。有關(guān)研究指出，抗神經(jīng)病藥所致肝損傷患者機(jī)體肝細(xì)胞異常特征為線粒體異常[9-10]。游離脂肪酸的β-氧化過程的ROS會(huì)使線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，抑制氧化磷酸化的作用，進(jìn)而加重患者的肝損傷程度[11-12]。臨床如何防治抗神經(jīng)病藥所致肝損傷成為新近研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

ALP主要存在于機(jī)體肝臟、骨骼以及腎臟中，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體肝臟受到損傷時(shí)，經(jīng)淋巴道和肝竇進(jìn)入血液中，最終引起血清ALP水平顯著升高。血清ALT、TBIL、γ-GT、AST等均是反應(yīng)肝臟損害程度的敏感指標(biāo)[13-15]。本研究中，兩組患者治療后肝功能指標(biāo)均有顯著降低，且研究組改善效果較對(duì)照組顯著，提示雙環(huán)醇能顯著改善抗神經(jīng)病藥所致肝損傷。王宇明等人[16]曾探討雙環(huán)醇的保肝抗炎作用機(jī)制，并指出雙環(huán)醇能夠清除自由基，保護(hù)肝臟細(xì)胞膜，并且能夠保護(hù)干細(xì)胞和DNA免受損傷和減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生。本研究與其研究結(jié)果一致。機(jī)體內(nèi)的氧自由基可以通過非酶系統(tǒng)和酶系統(tǒng)產(chǎn)生，其中非酶系統(tǒng)能夠引起脂質(zhì)過氧化作用。MDA可作為反應(yīng)機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度的觀察指標(biāo)，SOD的活性可間接反應(yīng)機(jī)體清除自由基的能力，因此可通過MDA、SOD活性觀察肝損傷患者脂質(zhì)過氧化程度[17-19]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后SOD活性較治療前提高，且研究組活性高于對(duì)照組；兩組患者的MDA活性顯著降低，且研究組低于對(duì)照組。該結(jié)果提示雙環(huán)醇能夠有效抑制肝損傷患者機(jī)體脂質(zhì)過氧化作用，猜測(cè)是因?yàn)殡p環(huán)醇可起到保護(hù)線粒體的作用，同時(shí)清除氧自由基，使得機(jī)體脂質(zhì)過氧化作用受到抑制[20]。另外，本研究中研究組患者治療效果較對(duì)照組顯著，且兩組患者均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，提示雙環(huán)醇治療抗神經(jīng)病藥所致肝損傷具有較好的安全性。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，雙環(huán)醇能夠顯著改善神經(jīng)病藥所致肝損傷患者的肝功能，顯著抑制機(jī)體脂質(zhì)過氧化作用，且具有較好的安全性，可在臨床推廣使用。

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