小牛血去蛋白提取物對急性腦梗死患者神經(jīng)功能、認(rèn)知障礙以及預(yù)后的影響

陳 娜，劉越存，高有安，黎展鴻，曾志良

(東莞市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523900)

我國是腦卒中的高發(fā)地區(qū)，年發(fā)病率超過270萬，其中急性腦梗死的發(fā)病率最高(在高齡患者中更為突出)[1]。急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)給予有效的靜脈溶栓治療，能夠有效減少神經(jīng)功能損傷，從而改善患者的生存預(yù)期和生存質(zhì)量，但受限于我國基層醫(yī)療條件以及患者的治療意識，多數(shù)急性腦梗死患者就診時(shí)已錯過溶栓指征[2]。有研究[3]顯示，急性腦梗死不僅造成患者持續(xù)的神經(jīng)功能損傷，導(dǎo)致高致殘率和病死率，還可以引起認(rèn)知功能障礙和抑郁狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者的生活能力和生活質(zhì)量。小牛血去蛋白提取物(DCBE)是一種生物制劑，在急性腦梗死、顱腦創(chuàng)傷等腦損傷患者的治療中對腦部代謝有較好的改善作用，但其對急性腦梗死患者的認(rèn)知功能和愈合的影響尚不十分明確。為此，東莞市第五人民醫(yī)院對92例急性腦梗死患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2016年1月本院治療的92例急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)臨床和影像學(xué)明確缺血性腦卒中診斷；2)發(fā)病時(shí)間至就診超過6 h 無溶栓指征的急性患者；3)一般情況較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)發(fā)病時(shí)間>3 d；2)對本研究使用藥物成分過敏；3)有較為顯著的出血傾向；4)近期存在嚴(yán)重顱腦外傷和顱內(nèi)出血等病史；5)伴有急性心肌梗死、全身或局部感染等其他嚴(yán)重疾病。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組(46例)和DCBE組(46例)，2組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者或家屬已簽署知情同意書。

表1 2組基線資料的比較

1.2 治療方法

對照組給予吸氧、控制血壓、血糖、調(diào)脂、糾正顱內(nèi)壓異常以及抗凝和抗血小板等常規(guī)治療。DCBE組在對照組的基礎(chǔ)上給予注射用DCBE(生產(chǎn)廠家：吉林康乃爾藥業(yè)有限公司，批號：H20060120，規(guī)格：0.8 g·支-1)800 mg·d-1，靜脈緩慢滴注(滴注速度<2 mL·min-1)，1次·d-1，連用2周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)方法

比較2組患者神經(jīng)功能損傷、認(rèn)知障礙、抑郁狀態(tài)、生活能力、生活質(zhì)量、預(yù)后以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

神經(jīng)功能缺損與改善情況使用NIHSS量表。采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評估患者的認(rèn)知功能：MMSE量表包括時(shí)間和地點(diǎn)定向力，即刻和延遲記憶力、注意力和計(jì)算力，語言，視空間等維度，共30項(xiàng)題目，總分0～30分，分值越低表示認(rèn)知功能越差；MoCA量表分別對注意和集中、執(zhí)行能力、記憶力、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個領(lǐng)域的11個項(xiàng)目進(jìn)行評分，總分0～30分，分值越低表示認(rèn)知功能越差[4]。生活能力采用Barthel量表評分，總分0～100分，越大表示生活能力越高；預(yù)后評估應(yīng)用改良Rankin量表(mRS)，以mRS評分≤2為預(yù)后良好。應(yīng)用腦卒中專門生活質(zhì)量量表(SS-QOL)的中文版評估患者的生活質(zhì)量，總分49～249，分值越高代表生活質(zhì)量更高。采用貝克抑郁自評量表(BDI)評測抑郁程度，共21個項(xiàng)目，每項(xiàng)分值0～3分，總分0～63分，得分越高表明抑郁程度更重。

NIHSS評分在患者入院當(dāng)日，治療后1、7和90 d 時(shí)進(jìn)行，MMSE和MoCA、BDI評估時(shí)間為住院當(dāng)天和治療后12個月；mRS、Barthel、SS-QOL評估時(shí)間為治療后90 d、12個月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后NIHSS評分的比較

2組患者治療后的NIHSS評分均較治療前顯著降低(P<0.05)；其中DCBE組治療7 d和90 d后的NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)，詳見表2。

表2 2組治療前后NIHSS評分的比較 ±s，分

*P<0.05與入院當(dāng)日比較。

2.2 2組治療前后認(rèn)知功能和抑郁程度的比較

治療前，2組的MMSE、MoCA和BDI評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療12個月后，對照組的MMSE評分和MoCA評分明顯降低(均P<0.05)，BDI評分明顯升高(P<0.05)；DCBE組治療前后的MMSE評分和MoCA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后的BDI較治療前降低(P<0.05)，與對照組相比，DCBE組的MMSE評分和MoCA評分較高(均P<0.05)，而BDI評分較低(P<0.01)。詳見表3。

表3 2組治療前后認(rèn)知功能和抑郁程度的比較 ±s，分

*P<0.05與治療前比較。

2.3 2組患者預(yù)后、生活質(zhì)量和生活能力的比較

2組治療后90 d的mRS≤2比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DCBE組治療后1年的mRS≤2比例明顯高于對照組(P<0.05)；DCBE組90 d和1年后的Barthel指數(shù)和SS-QOL評分均明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

*P<0.05與治療后90 d比較。

2.4 2組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)的比較

對照組和DCBE組的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表5。

表5 2組藥物相關(guān)不良反應(yīng)的比較

*P=0.673(χ2=0.178)與對照組比較。

3 討論

隨著人口老齡化、生活方式改變以及環(huán)境因素的影響，我國腦血管疾病，特別是腦梗死的發(fā)病率和患病率呈明顯增高的趨勢，而腦梗死及其相關(guān)的危險(xiǎn)因素所引起的血管性認(rèn)知障礙也日益引起重視[5]。血管性認(rèn)知障礙不僅嚴(yán)重?fù)p害患者的生活能力和社會功能，還加劇了患者生活質(zhì)量的惡化，造成了沉重的照護(hù)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。在積極提高急性腦梗死早期溶栓率的同時(shí)，尋找新的改善患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的治療是目前血管性認(rèn)知障礙領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[7]。

NIHSS量表是評估腦卒中患者神經(jīng)功能損傷和恢復(fù)情況的常用量表。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，2組患者治療后的NIHSS評分均顯著降低，說明在常規(guī)治療下急性腦梗死患者的神經(jīng)損傷可以得到一定的恢復(fù)；DCBE組治療7 d和90 d后的NIHSS評分明顯低于對照組，提示應(yīng)用DCBE能夠有效改善患者的神經(jīng)功能損傷，且在遠(yuǎn)期更為明顯。DCBE是新鮮小牛血清經(jīng)一系列工藝除去大分子蛋白而保留多種微量元素及小分子物質(zhì)，具有通過促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用而增加細(xì)胞對氧的攝入和利用的作用[8]；可以提高細(xì)胞能量生成，且該機(jī)制不依賴于胰島素水平[9]；在急性腦梗死和其他腦血管意外等腦組織代謝出現(xiàn)明顯抑制的情況下以及其他能量需求顯著增加時(shí)，可以有效增加血流供應(yīng)[10-11]，在細(xì)胞水平明顯促進(jìn)細(xì)胞的能量代謝并改善細(xì)胞功能，對于恢復(fù)腦梗死周圍水腫和缺血組織的血供和功能具有積極意義[12]。

MMSE和MoCA量表是早期篩查和診斷輕度認(rèn)知障礙最常用的量表[13]，其中，MMSE對于多領(lǐng)域認(rèn)知障礙的評估更有優(yōu)勢，而MoCA量表對于遺忘型輕度認(rèn)知障礙和單個領(lǐng)域認(rèn)知障礙的敏感性較高。本研究結(jié)果顯示，治療后對照組的MMSE評分和MoCA評分明顯降低，說明在常規(guī)治療下患者的認(rèn)知功能在遠(yuǎn)期可以出現(xiàn)較為明顯的降低，這一認(rèn)知功能減退的最主要原因是血管性認(rèn)知障礙[14]，其中，多發(fā)性、關(guān)鍵部位、皮質(zhì)下的缺血性梗死和腦出血等卒中事件都是重要的誘發(fā)因素，此外，腦缺血還加劇了腦退行性病變(如阿爾茲海默癥)的病情[15]。DCBE組治療前后的MMSE評分和MoCA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對照組相比，DCBE組治療后的MMSE評分和MoCA評分較高，提示應(yīng)用DCBE后患者的認(rèn)知功能減退得到了明顯的抑制，有效地避免了患者出現(xiàn)癡呆等認(rèn)知功能障礙。這一結(jié)論與Guekht等[16]對俄羅斯、白俄羅斯和哈薩克斯坦等多家醫(yī)院的513例患者的多中心研究結(jié)論較為相似。

此外，急性腦梗死患者常伴有較為明顯的抑郁狀態(tài)，生活能力和生活質(zhì)量不佳，除了肢體功能缺損外，認(rèn)知功能減退也是其重要原因[17]。本研究對比2組的DBI、Barthel和SS-QOL評分，結(jié)果提示DCBE對于減輕患者抑郁狀態(tài)發(fā)揮了明顯的作用，并促進(jìn)了患者生活能力和生活質(zhì)量的提高。

腦卒中患者的遠(yuǎn)期預(yù)后多不理想。本研究DCBE組治療后1年的預(yù)后明顯優(yōu)于對照組，其原因可能為DCBE有效地改善了患者的神經(jīng)功能損傷，減輕了認(rèn)知功能障礙和抑郁狀態(tài)，并促進(jìn)了患者卒中后康復(fù)治療的積極性[18]。對照組和DCBE組的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用DCBE較為安全，其可能的原因?yàn)镈CBE經(jīng)過去蛋白、濃縮和超濾式透析等措施，將大分子抗原以及其他可能引起不良反應(yīng)的雜質(zhì)去除，臨床研究[19]也顯示DCBE在多種疾病治療中均顯示出了較好的安全性。

綜上所述，在急性腦梗死患者治療中應(yīng)用DCBE能夠顯著改善患者的神經(jīng)功能損傷，減輕認(rèn)知障礙和抑郁程度，提高患者的生活能力、生活質(zhì)量和預(yù)后。