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      血清Aβ1-42、UA水平和血清炎癥因子與帕金森病發(fā)病的相關(guān)性研究

      2018-03-26 05:30:29吳文波牛德旺胡超勝
      中國實驗診斷學(xué) 2018年3期
      關(guān)鍵詞:帕金森病功能障礙炎癥

      吳文波,王 超,牛德旺,胡超勝

      (安陽地區(qū)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 安陽455000)

      帕金森病(PD)是老年人群中常見的神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病,常合并認(rèn)知功能障礙[1,2]。有研究報道[3],漢族PD患者約有29.10%伴輕度認(rèn)知損害,若錯過干預(yù)治療的最佳時期,約有80%的患者將進展成為帕金森病癡呆(PDD)。近年來,有學(xué)者對PD蛋白質(zhì)標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn),PD患者血清中β淀粉樣蛋白(Aβ)1-42水平下降對PD早期診斷具有重要意義。本研究通過檢測Aβ1-42、尿酸(UA)等生化指標(biāo)并結(jié)合認(rèn)知功能的檢查,探討Aβ1-42、UA水平和血清炎癥因子(IL-6、TNF-α)與帕金森病(PD)患者發(fā)病的相關(guān)性,現(xiàn)報道如下。

      1 資料與方法

      1.1一般資料

      選取2014年6月至2017年9月在我院診斷為帕金森病的120例患者作為PD組,其中男性74例,女性46例,年齡55-88歲,平均年齡(65.47±15.11)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn),排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的癡呆患者,不伴有心、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙,患者或家屬對本研究知情并簽署知情同意書,一般資料和病理資料完整。按照Hoehn-Yahr(H-Y)分期標(biāo)準(zhǔn)將PD組患者進一步分為輕度PD組(n=52,H-Y 分期1-2.5)和中、重度PD組(n=68,H-Y 分期≥3 期)。另選取同期健康體檢者120例為對照組,其中男性71例,女性49例,年齡54-85歲,平均年齡(62.75±11.15)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):自愿參與本次研究,并簽署知情同意書;排除標(biāo)準(zhǔn):排除PD之外其他如由心、肺、腎、肝、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙,嚴(yán)重焦慮、抑郁和精神分裂癥等心理疾病,失語、譫妄、意識障礙等影響認(rèn)知功能評估的疾病。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

      1.2方法

      清晨空腹采集5 ml外周靜脈血作為樣本,3 000 轉(zhuǎn)/min離心 10 min,提取上清,于-80 ℃保存,檢測前統(tǒng)一解凍,4 ℃過夜,次日按人血清 Aβ1-42 ELISA 檢測試劑盒(貨號 CSB-E10684h,武漢華美公司)說明檢測Aβ1-42水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6、TNF-α水平,所需的ELISA試劑盒購自蘇州露水生物科技有限公司。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進行。

      1.3統(tǒng)計學(xué)方法

      2 結(jié)果

      2.1兩組血清Aβ1-42、UA及血清炎癥因子水平比較

      與對照組相比,PD組患者血清中Aβ1-42、UA水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);血清炎癥因子IL-6 、TNF-α水平明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

      表1 兩組血清Aβ1-42、UA及血清炎癥因子水平比較

      2.2中、重度帕金森病患者與輕度帕金森病患者血清Aβ1-42、UA及血清炎癥因子水平比較

      與輕度帕金森病患者相比,中、重度帕金森病患者血清中IL-6 及TNF-α水平明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但血清Aβ1-42及UA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

      表1 中、重度組與輕度組患者血清Aβ1-42、UA及IL-1β 、IL-6 及TNF-α水平比較

      2.3帕金森病患者血清Aβ1-42、UA、IL-1β、IL-6及TNF-α水平與帕金森病綜合評分量表(UPDRS)評分相關(guān)性分析

      各項指標(biāo)與UPDRS評分相關(guān)性分析結(jié)果顯示:UA的水平與UPDRS評分之間呈負相關(guān)(r=-0.674,P=0.021),IL-6與UPDRS評分之間呈正相關(guān)(r=0.402,P=0.027),其余指標(biāo)與UPDRS評分之間無顯著相關(guān)性。

      表2PD患者血清Aβ1-42、UA、IL-1β、IL-6及TNF-α水平與UPDRS、評分相關(guān)性分析

      指標(biāo)相關(guān)系數(shù)P值UPDRS評分與Aβ1?42相關(guān)性-0.2310.152UPDRS評分與UA相關(guān)性-0.6740.021UPDRS評分與IL?1β相關(guān)性0.2340.364UPDRS評分與IL?6相關(guān)性0.4020.027UPDRS評分與TNF?α相關(guān)性0.1190.761

      3 討論

      認(rèn)知功能障礙是PD臨床上表現(xiàn)出的非運動癥狀之一。PD的病理生理機制復(fù)雜,一般認(rèn)為是多巴胺能(DA)神經(jīng)元變性丟失,紋狀體DA耗竭,位于基底核和額葉間的皮質(zhì)-皮質(zhì)下DA環(huán)路明顯受損[4,5]。病理改變主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細胞激活所致的一系列神經(jīng)免疫炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]。腦內(nèi)和外周血中的Aβ通過血腦屏障上Aβ內(nèi)向和外向轉(zhuǎn)運,使Aβ的生成和降解維持動態(tài)平衡。在此過程中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白I和高級糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)起著關(guān)鍵作用。人類淀粉樣前體蛋白(APP)在γ-分泌酶的作用下可被分解生成為Aβ1-40和Aβ1-42兩種形式。APP編碼基因突變或其他原因均可導(dǎo)致γ-分泌酶活性增加。細胞Aβ1-42含量少但更易聚集,且神經(jīng)毒性更強。齊佩瑾等[7]發(fā)現(xiàn)約有50%的PD患者血清中出現(xiàn)Aβ堆積現(xiàn)象,與老年斑的形成有密切關(guān)系,同時存在tau蛋白的神經(jīng)纏結(jié)等病理改變[8]。體外細胞培養(yǎng)顯示[9]一定濃度的Aβ1-42可誘導(dǎo)一氧化氮(NO)的釋放,是炎癥級聯(lián)反應(yīng)和氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)因素,最終損傷蛋白質(zhì)及膜性結(jié)構(gòu),導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)壞死或凋亡。

      本研究結(jié)果顯示,PD組血清Aβ1-42水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,充分說明Aβ1-42參與PD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展過程,且其水平的降低提示PD神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的可能性。本研究發(fā)現(xiàn)PD組患者血清中Aβ1-42水平下降,主要原因可能與血腦屏障滲透性增加,緊密連接蛋白損傷,上調(diào)RAGE,使得血腦屏障上的Aβ1-42向內(nèi)轉(zhuǎn)運大大多于向外轉(zhuǎn)運,血清中Aβ1-42水平降低有關(guān)[10]。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙是PD認(rèn)知功能障礙的主要原因。UA作為天然抗氧化劑和自由基清除因子,對PD線粒體損傷和氧化應(yīng)激具有保護作用。病理狀態(tài)下,UA缺乏,剩余大量自由基和金屬離子損害生物膜,破壞線粒體,造成神經(jīng)元代謝障礙,最終損傷認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示,PD患者血清中UA水平降低,且與UPDRS評分呈負相關(guān),證實UA對PD有保護作用。

      近年來大量研究報道[11,12]PD患者血清、腦脊液、腦內(nèi)紋狀體內(nèi)炎癥因子水平升高,主要以包括TNF-α、IL-6在內(nèi)的致炎性細胞因子水平升高為主,與以上兩種致炎性細胞因子廣泛分布于外周循環(huán)中且容易檢測到有關(guān)。TNF-α、IL-6可通過誘導(dǎo)和促進炎癥和細胞毒性等反應(yīng),激活多種細胞凋亡途徑,加快細胞損傷和凋亡。本研究結(jié)果顯示,PD患者血清中TNF-α、IL-6水平不僅升高,且中、晚期帕金森患者與早期帕金森患者相比,IL-6 及TNF-α水平明顯高于早期患者。

      相關(guān)研究也報道[13]腦損傷程度與PD病情相關(guān)。但細胞因子水平與病情無關(guān)。劉夫軍等[14]發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)細胞因子的含量與該部位活化的膠質(zhì)細胞的密度成正比,且活化的小膠質(zhì)細胞與變性的DA相毗鄰。說明小膠質(zhì)細胞活化并與細胞因子協(xié)同作用是導(dǎo)致線粒體功能障礙和神經(jīng)元變性的主要原因。本研究結(jié)果顯示,IL-6 、TNF-α水平與UPDRS評分之間呈正相關(guān)(r=4.811,P<0.05),說明TNF-α、IL-6是PD的損傷因素。

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      [14]劉夫軍,袁向山,劉 靜,等.小膠質(zhì)細胞在VPA孤獨癥模型大鼠腦增齡過程中的變化[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2015,31(3):275.

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