穩(wěn)定性冠心病患者血清甲狀腺激素水平與亞臨床甲狀腺功能減退癥及冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的關(guān)系研究

梁 彥,張沛欣

(1.銅川市人民醫(yī)院 腎臟內(nèi)分泌科,陜西 銅川727000;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院,陜西 西安710000)

冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)(CCC) 是廣泛存在于人類冠狀動(dòng)脈分支之間的側(cè)支吻合血管，在冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，從而減輕冠狀動(dòng)脈缺血，改善心臟功能[1]。在伴有阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的患者中存在明顯的CCC。雖然有很多研究探究CCC的影響因素[2,3]，但目前缺乏關(guān)于甲狀腺激素水平和亞臨床甲狀腺疾病對(duì)CCC的影響。

甲狀腺疾病是對(duì)心血管系統(tǒng)有重要影響的常見內(nèi)分泌疾病，即使亞臨床甲狀腺功能的改變也可導(dǎo)致心臟血液動(dòng)力學(xué)的顯著變化[4]。由于血管平滑肌細(xì)胞是甲狀腺激素(TSH)的重要靶點(diǎn)，TSH可能會(huì)損害內(nèi)皮功能，抑制血管平滑細(xì)胞遷移[5]。以前的研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)與動(dòng)脈粥樣硬化，頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加，頸動(dòng)脈斑塊和心血管疾病的流行和嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。雖然許多研究探究了CCC形成有關(guān)的影響因素，但血清甲狀腺激素水平和SCH是否可能是形成CCC的影響因素尚不清楚。因此，我們調(diào)查了血清甲狀腺激素水平、SCH與阻塞性CAD患者CCC形成的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

研究對(duì)象為2015年6月至2017年6月期間來我院檢查的患者，根據(jù)非侵入性檢查結(jié)果異常，結(jié)合冠狀動(dòng)脈造影共有429例患者納入本研究。排除患有心肌梗死或嚴(yán)重心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄(任何主要心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄大于70%)，嚴(yán)重心力衰竭失代償期(左心室射血分?jǐn)?shù)<30%)，嚴(yán)重肝病或慢性腎臟疾病(血清肌酐水平> 1.5 mg/dL)以及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和嚴(yán)重瓣膜性心臟病患者。

使用可能影響甲狀腺激素水平藥物的患者，如左甲狀腺素鈉，丙硫氧嘧啶，胺碘酮，雌激素，鋰或皮質(zhì)類固醇，以及臨床甲狀腺疾病患者，如明顯甲狀腺功能減退，明顯或亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)或亞急性甲狀腺炎，也被排除在外[7，8]。研究方案由我院道德委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得了所有參與者的知情同意。

1.2疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象的臨床資料由病例記錄提取出。高血壓定義為血壓≥140/90 mmHg或用抗高血壓藥物治療。糖尿病(DM)定義為空腹血糖≥126 mg/dL，或口服抗糖尿病藥物或胰島素治療。高膽固醇血癥(HPL)是根據(jù)目前的指導(dǎo)方針定義[9]。吸煙者被定義為目前的吸煙者或在手術(shù)1個(gè)月內(nèi)戒煙的患者。嚴(yán)重的心力衰竭被定義為左心室射血分?jǐn)?shù)<30%，使用改進(jìn)的辛普森方法計(jì)算。

除了常規(guī)的生物化學(xué)和血液學(xué)參數(shù)之外，在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療之前，測(cè)量血清TSH，F(xiàn)T3和游離甲狀腺素(FT4)水平。在冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)前8個(gè)小時(shí)后，獲得血液樣本。使用XT-2000i分析儀(Sysmex America Inc.，Mundelein，IL，USA)測(cè)量血液學(xué)參數(shù)。使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)測(cè)量血清尿素，肌酐，甘油三酯，總膽固醇，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白和葡萄糖水平。FT3，F(xiàn)T4和TSH水平通過使用E170(Elecsys模塊)免疫測(cè)定分析儀(Roche Diagnostics，Mannheim，Germany)的化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法進(jìn)行評(píng)估。FT3，F(xiàn)T4和TSH的參考間隔分別為1.71-3.71pg/dL，0.70-1.48ng/dL和0.35-4.94 IU/mL。

1.3冠狀動(dòng)脈造影和CCC評(píng)分

使用股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)。CCC程度和冠狀動(dòng)脈造影由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟病醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。CCC程度根據(jù)Cohen-Rentrop方法分類：0級(jí)，無填充任何側(cè)支動(dòng)脈;1級(jí)填充側(cè)支血管灌注側(cè)支血管，無心外膜段可見;2級(jí)，側(cè)支血管部分填充心外膜動(dòng)脈;3級(jí)，通過側(cè)支血管完全填充心外膜動(dòng)脈[10]。0級(jí)或1級(jí)的患者定義為“CCC形成不良”，2級(jí)或3級(jí)定義為“CCC形成良好”。

1.4統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS軟件(19.0;SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進(jìn)行分析。正態(tài)性分布采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)。滿足正態(tài)性分布的變量用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不滿足正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)(最小值到最大值)表示。通過Studentt檢驗(yàn)比較組間平均差異，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較非正態(tài)分布的變量。分類變量總結(jié)為百分比，并予卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

為了評(píng)估各種因素對(duì)CCC形成不良的影響，采用后退法進(jìn)行多變量Logistics回歸分析，單變量分析中P值<0.25的變量被確定為潛在風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，并作為協(xié)變量包含在多元Logistics模型中。由于SCH是根據(jù)血清甲狀腺激素水平確定的，因此未進(jìn)入相同的多變量模型，使用2個(gè)多變量模型。模型1包括SCH，DM，β-阻斷劑使用，HPL，吸煙，心力衰竭，他汀類藥物使用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑使用和血小板計(jì)數(shù)。模型2包括血清甲狀腺激素水平，DM，β-受體阻滯劑使用，年齡，HPL，吸煙，心力衰竭，他汀類藥物使用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑使用和血小板計(jì)數(shù)。給出了具有95%置信區(qū)間(CI)的系數(shù)。P值<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床基本資料比較分析

評(píng)估的429例患者根據(jù)CCC發(fā)展分為2組：CCC形成不良(110例)和CCC形成良好(319例)。研究人群的臨床基線，實(shí)驗(yàn)室檢查和血管造影特征如表1所示。糖尿病(P=0.019)，吸煙(P<0.001)，TSH(P<0.001)，F(xiàn)T3(P<0.001)，F(xiàn)T4 (P=0.015)和SCH(P=0.015)比例差異顯著，其他變量相似。

2.2CCC形成不良的多因素Logistics回歸結(jié)果分析

多因素Logistic回歸分析見表2。模型1中分析SCH與CCC形成不良的多因素Logistics回歸分析中：SCH(OR=2.511；95%CI=1.141-5.143；P=0.031)，DM(OR=1.782；95%CI=1.091-2.873；P=0.021)，吸煙(OR=2.195；95%CI=1.430-3.481；P<0.001)和心力衰竭(OR=0.182；

表1 根據(jù)CCC形成的臨床基線，實(shí)驗(yàn)室和血管造影結(jié)果比較

*使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù);ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑;HDL：高密度脂蛋白;LDL：低密度脂蛋白;TSH：促甲狀腺激素;FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸;FT4：游離甲狀腺素 CCC：冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)。

表2 亞臨床甲狀腺功能減退癥和CCC形成不良的多因素Logistic回歸分析

備注：協(xié)變量包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑的使用和血小板計(jì)數(shù)。CCC：冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)。

95%CI=0.032-0.814；P=0.026)。在模型2中分析甲狀腺激素和CCC形成不良的影響因素進(jìn)行回歸分析時(shí)，TSH(OR=2.397；95%CI=1.937-3.625；P<0.001)，F(xiàn)T3(OR=0.169；95%CI=0.046-0.429；P<0.001)，心力衰竭(OR=0.139；95%CI=0.039-0.754；P=0.027)，并且高血脂癥(OR=1.807；95%CI=1.010-3.234；P=0.042)也被發(fā)現(xiàn)是穩(wěn)定CAD患者CCC形成不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見表3。

表3 甲狀腺激素和CCC的多變量logistics回歸分析

備注：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑的使用和血小板計(jì)數(shù)被包括在分析中作為協(xié)變量。CCC：冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)。

3 討論

本研究表明，SCH，DM，吸煙，心力衰竭和HPL是CCC發(fā)展不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果還表明，血清TSH和FT3水平預(yù)測(cè)獨(dú)立的CCC發(fā)展不良，然而FT4對(duì)CCC形成不良之間沒有聯(lián)系。

正常情況下,側(cè)支循環(huán)處于關(guān)閉狀態(tài),沒有功能意義。當(dāng)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí),心肌慢性缺血、缺氧和狹窄區(qū)壓力階差促使這些吻合支開放,刺激側(cè)支循環(huán)形成[11]。研究表明CCC差的患者比CCC患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生率更高，心肌灌注和左心室功能可以保持在良好的CCC患者中[12]。阻塞性CAD和心肌缺血導(dǎo)致的壓力梯度是CCC發(fā)展的主要觸發(fā)因素[13]。除了微循環(huán)障礙和動(dòng)脈粥樣硬化病變外，許多因素(糖尿病，高血壓，內(nèi)皮功能障礙，藥物，遺傳學(xué)和吸煙)可能會(huì)對(duì)CCC的發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響[13]。目前的研究確定了DM在模型2中不影響CCC發(fā)展不良。然而，鑒于研究的回顧性設(shè)計(jì)，我們無法獲得包括DM持續(xù)時(shí)間和血糖控制狀態(tài)在內(nèi)的某些數(shù)據(jù)，這可能是造成這種沖突的結(jié)果[14-16]。

SCH是動(dòng)脈粥樣硬化的眾所周知的危險(xiǎn)因素，高血清TSH和低血清FT3水平與CAD嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。SCH是一種常見的內(nèi)分泌疾病，其影響大約4%的一般人群和10%-15%的老年人口[18]。有研究提出了許多機(jī)制來解釋SCH與不良心血管效應(yīng)之間的關(guān)系[19]。血漿血小板活化因子乙酰水解酶活性和外周血管阻力增加，這可能導(dǎo)致SCH患者CCC發(fā)展不良[20]。

即使在無癥狀SCH的病例中，患者也增加了動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷和炎癥狀態(tài)。研究表明，較高的炎癥狀態(tài)可抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能，如遷移和血管生成[21，22]。我們的研究表明：SCH，TSH和FT3水平預(yù)測(cè)CCC發(fā)展不良，F(xiàn)T4水平在CCC發(fā)展中沒有顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究是首先調(diào)查血清甲狀腺激素水平，SCH和CCC發(fā)展之間的關(guān)系。本研究中存在一定局限性：回顧性設(shè)計(jì)和相對(duì)較少的患者，其他限制包括缺乏關(guān)于甲狀腺功能障礙持續(xù)時(shí)間，炎癥標(biāo)志物和血清甲狀腺抗體水平的信息，以及缺乏后續(xù)數(shù)據(jù)。

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