非囊性纖維化支氣管擴張癥的治療進展

孫 印，韋海燕，何士杰

（承德市中心醫(yī)院，河北承德 067000）

非囊性纖維化支氣管擴張癥的治療進展

孫 印，韋海燕，何士杰△

（承德市中心醫(yī)院，河北承德 067000）

支氣管擴張癥；發(fā)病機制；治療；預防

支氣管擴張癥是支氣管管壁肌肉和彈力組織破壞所引起的支氣管異常和持久的擴張，大多繼發(fā)于急慢性氣道感染及支氣管阻塞后，亦可見于遺傳、免疫或解剖缺陷等病人。臨床主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量膿痰、反復咯血、反復感染。支氣管擴張癥分為非囊性纖維化支氣管擴張（NCFB）與囊性纖維化性支氣管擴張兩類，在亞洲地區(qū)多為非囊性纖維化性支氣管擴張(以下簡稱支擴)。支擴的發(fā)病機制復雜，治療指南較少，目前，治療經(jīng)驗多來自英國胸科協(xié)會的NCFB治療指南?，F(xiàn)將近年來國內外支擴的治療進展綜述如下。

1 病因治療

無論是感染、氣道阻塞、遺傳因素及其它因素造成的支擴，只要能找到病因的，如果沒有禁忌，都應給予病因治療。Eijkhou等[1]早在2001年即指出，所有支擴患者都應該進行血清免疫球蛋白的篩查，一旦明確為免疫缺陷病引起的支擴，立即予以免疫替代治療，可以減緩疾病進展。對于類風濕關節(jié)炎、胃食管反流病、炎癥性腸病及分支桿菌等引起的支擴，針對病因治療也十分重要。

2 通暢氣道及改善患者氣流受限治療

2.1 物理治療 即通過非藥物治療促進痰液引流，通暢呼吸道，改善患者通氣功能及臨床癥狀，減少急性加重次數(shù)。

2.1.1 排痰：痰液引流是支擴長期治療的重要環(huán)節(jié)。常用排痰方法如下： ①體位引流。采取適當?shù)捏w位，依靠重力的作用，促進呼吸道內分泌物的排出，若聯(lián)合主動呼吸訓練，效果更佳。②主動呼吸循環(huán)技術。每次呼吸訓練循環(huán)包括3個部分[2]，即用力深呼吸，然后深呼氣，最后放松及呼吸控制。③震動拍擊胸背部。用手掌或機械震動器進行拍擊，促進呼吸道內分泌物排出。震動拍擊的順序是由下向上，由外向內，與體位引流配合效果更佳。④霧化吸入。包括霧化吸入生理鹽水、注射用水及高張鹽水等。研究顯示，霧化吸入脫氧核糖核酸酶可以快速水解痰液中的DNA，降低痰液黏稠度，加強痰液清除療效[3]。⑤胸壁高頻震蕩技術。意大利學者的一項研究顯示：胸壁高頻震蕩技術能顯著改善NCFB患者的肺功能指標（FEV1、FVC）、炎癥指標（CRP）、呼吸困難癥狀及生活質量評分（CAT、BCSS）[4]。⑥其它治療。正壓呼氣裝置，通過其呼氣過程產(chǎn)生的震蕩性正壓作用，促進痰液排出?？筛鶕?jù)患者病情選擇應用適當排痰技術，亦或聯(lián)合應用。

2.1.2 吸氣功能訓練：適用于肺功能差、影響日?；顒拥幕颊?有研究顯示，與無干預組相比，12個月的吸氣肌訓練，短期效果是可顯著改善患者的生活質量和運動耐力，長期效果是可以減少支擴急性加重的次數(shù)[5]。

2.2 支氣管舒張藥物 白三烯拮抗劑、抗膽堿能藥物、短效和長效β2受體激動劑等均能改善支擴患者氣道高反應性及氣道阻塞，但目前缺乏隨機對照試驗證實短期和長期應用支氣管舒張劑在支擴治療中的有效性[6]。

3 抗生素藥物治療

抗感染治療是支擴患者急性加重時的主要治療措施。Chalmers等[7]研究顯示，支擴患者急性加重風險與氣道中細菌載量呈正比，無論短期還是長期合理應用抗生素，均可顯著降低患者氣道細菌載量，降低NCFB病人氣道及全身炎癥指標，減輕患者癥狀。

3.1 急性加重時藥物的應用 支擴患者急性加重時應及時應用抗生素，開始用藥前應送檢痰標本。銅綠假單孢菌感染多見于成人，流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌則多見于兒童，近幾年發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌感染病人亦不少見。醫(yī)生可參照英國胸科協(xié)會NCFB指南[8］選擇抗生素，一線治療采用克拉霉素或阿莫西林?？广~綠假單胞菌時，可選擇一種抗銅綠假單胞菌的β-內酰胺類或美羅培南聯(lián)合一種氨基糖苷類或環(huán)丙沙星，必要時可三藥聯(lián)合。目前推薦最佳療程至少2周，可根據(jù)病情及感染菌種調整。當患者為黏液性銅綠假單胞菌慢性感染時，抗生素的目標并非根除，而是抑菌［9］。

3.2 霧化吸入抗生素 有研究顯示[10]，妥布霉素霧化吸入可以改善患者臨床癥狀及細菌學結果，降低細菌耐藥率及新致病微生物的出現(xiàn)，但是肺功能無改善，且應密切觀察氣道痙攣及局部刺激等不良反應。2010年英國NCFB指南指出，有綠膿桿菌定植或者頻繁急性加重（每年3次以上），或者肺功能進行性惡化，可以考慮霧化吸入抗生素，妥布霉素常做為首選，中重度肺功能惡化的患者可以獲益。近幾年，多項隨機對照試驗顯示，霧化吸入環(huán)丙沙星脂質體或者多黏菌素，可降低支擴急性加重頻率[11-12]。

3.3 長期應用抗生素 研究表明，長期應用抗生素的確能夠減少患者膿痰，但是對于改善肺功能、降低急性加重的頻率及死亡率影響均不明顯，且可能導致嚴重的細菌耐藥，目前學者持謹慎態(tài)度。

4 抗炎及調節(jié)免疫治療

4.1 抗炎癥藥物治療 理論上抗炎治療能改善NCFB患者的進展及惡化，但是目前備受學界關注的IL-1受體拮抗劑及IL-8單克隆抗體仍然處于研究階段，短期內無法應用于臨床。對于口服抗炎藥物NSAID(非甾體抗炎藥)類藥物及吸入糖皮質激素目前仍然存在爭議。國外幾個小規(guī)模臨床試驗結果顯示，吸入長效糖皮質激素（氟替卡松、布地奈德）后支擴患者痰量減少，咳嗽減輕，痰液中炎癥細胞或炎癥因子含量降低，但是肺功能無改善，痰液中的細菌譜無改變，且可能造成繼發(fā)感染、骨質疏松及肺功能下降等不良反應。根據(jù)目前的證據(jù)，吸入糖皮質激素還不能應用于NCFB患者的常規(guī)治療［6］。

4.2 免疫調節(jié)藥物的治療 大環(huán)內酯類抗生素除了具有抗感染作用，還具有免疫調節(jié)及抑制炎癥反應的作用，能作用于某些細菌的生物被膜，被廣泛應用于NCFB的治療。國外研究顯示，小劑量紅霉素規(guī)律治療3個月，可明顯改善患者臨床癥狀，顯著減少患者急性加重發(fā)生頻次，但是肺功能改善不明顯。當然，對于其副反應也不容忽視，包括胃腸道反應、轉氨酶升高、繼發(fā)真菌感染、心律失常等，還有可能引起細菌耐藥。目前，已經(jīng)有學者在長期口服阿奇霉素的支擴患者的痰液中分離到耐藥的流感嗜血感染及金葡菌菌株［13］。

5 外科治療

5.1 支氣管鏡下局部治療 血－支氣管屏障阻礙藥物的吸入，患病部位藥物濃度有時很難達到治療要求。采取支氣管鏡下吸痰或局部支氣管肺泡灌洗等方法，可加速痰液的清除，解除支氣管阻塞，改善肺泡通氣及局部氣血交換，加快感染控制及癥狀緩解。另外，還可局部注入敏感抗生素，提高治療效果。支氣管鏡下局部治療聯(lián)合常規(guī)治療，可縮短患者急性加重期病程，且能加速患者癥狀及血氣分析指標的改善[14]。

5.2 咯血的治療 大咯血是支擴的致命并發(fā)癥，最有效的內科止血藥物仍然是垂體后葉素。另外，Hayes等[15]學者研究表明，纖維支氣管鏡下局部用藥治療支擴中、小量咯血療效好，不良反應少。對于危及生命的大咯血，在常規(guī)搶救治療的同時，支氣管動脈栓塞術及肺葉切除術是最佳一線治療方法［16］。支氣管動脈栓塞術對大咯血的治愈率約為90%，1年內復發(fā)者不足30%[17]。大咯血應用常規(guī)藥物治療及支氣管動脈栓塞術治療后療效不佳時，如果無禁忌證，可在明確出血部位的前提下施行肺葉及肺段切除術。

5.3 手術治療 對于內科保守治療無效、反復急性加重及惡化的局部支擴或反復大咯血藥物治療無效的患者，可考慮手術切除病變肺段或肺葉，但至少要保留十個肺段。郭焰[18]研究顯示，對于反復咯血及反復感染的支擴患者，外科手術切除治療后，患者病情明顯好轉，血氣分析指標明顯改善。病情嚴重且第一秒用力肺活量（FVC）小于30%預計值的患者，可考慮肺移植治療，但遠期預后尚無相關報道。對于病變廣泛、進行性惡化的成人及大齡兒童支擴晚期患者，肺移植可能獲益［19］。

6 無創(chuàng)通氣治療

無創(chuàng)通氣技術可改善部分支擴張患者的生活質量，尤其是合并呼吸衰竭時，依從性好，安全性高，效果好。支擴合并呼吸衰竭患者有機械通氣指征時，及早應用無創(chuàng)通氣能夠降低氣管插管風險，減少入住重癥監(jiān)護室天數(shù)，且不增加氣胸、誤吸及排痰障礙的風險。長期NIPPV（無創(chuàng)正壓通氣）治療可縮短部分患者的住院時間，但尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)證實其對病死率的影響［16］。

7 預防

在歐美多個國家，如果患者年齡大于65歲、合并心衰、慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病等慢性基礎疾病時，推薦接種流感疫苗。Poole等[20]研究顯示，接種流感疫苗能夠明顯降低NCFB患者急性加重的頻率。Singleton等[21]學者的研究表明，接種肺炎球菌疫苗能夠使支擴患者顯著獲益，兒童獲益更大。另外，戒煙及肺部康復鍛煉亦對患者有利。

8 結語

支擴是一種需要綜合治療的疾病，每一種治療手段都有其局限性，可遵循的治療指南較少。國內外均缺乏大規(guī)模、多中心隨機對照研究，短期內難以取得重大突破。我國在這方面的研究更加滯后，因此，迫切需要科研工作者及醫(yī)務人員開展進一步的研究，制定出更加規(guī)范的治療指南。

[1]Eijkhout HW,van Der Meer JWM, Kallenberg CGM,et al.The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia.a randomized,double-blind,multicenter crossover trial[J].Ann Intern Med,2001,135(3):165-174.

[2]Patterson JE,Bradley JM,Hewitt O,et al.Airway clearance in bronchiectasis:a randomized crossover trial of active cycle of breathing techniques versus acapella[J].Respiration, 2005,72(3):239-242.

[3]Daviskas E,Anderson SD,Eberl S,et al.Effect of increasing doses of mannitol on mucus clearance in patients with bronchiectasis[J].Eur Respir J,2008,31(4):765-772.

[4]Nicolini A,Cardini F, Landucci N, et al. Effectiveness of treatment with high-frequency chest wall oscillation in patients with bronchiectasis[J].BMC Pulm Med,2013,13:21.

[5]Lee AL,Hill CJ,Cecins N,et al.The short and long term effects of exercise training in non-cystic fibrosis bronchiectasis-a randomised controlled trial[J].Respir Res,2014,15:44.

[6]席秀紅，畢晶，李濤，等.成人非囊性纖維化性支氣管擴張的診治進展[J].國際呼吸雜志，2014，3（412）：953-957.

[7]Chalmers JD,Smith MP,McHugh BJ,et al.Short-and long-term antibiotic treatment reduces airway and systemic inflammation in non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Am J Res Crit Care Med,2012,186(7):657-665.

[8]Pasteur MC,Bilton D,Hill AT.British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis [J].Thorax,2010,65(Suppl 1):i1-i58.

[9]Bilton D,Henig N,Morrissey B,et al.Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis[J].CHEST J,2006, 130(5):1503-1510.

[10]Kapur N,Masters IB,Chang AB.Exacerbations in noncystic fibrosis bronchiectasis: Clinical features and investigations[J].Respir Med,2009,103(11):1681-1687.

[11]Serisier DJ,Bilton D,De Soyza A,et al.Inhaled,dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2):a randomised,double-blind,placebo- controlled trial[J].Thorax,2013，68(9)：812417.

[12]Haworth CS,Foweraker JE,Wilkinson P,et al.Inhaled colistin in patients with bronchiectasis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,189(8): 975- 982.

[13]Phaff SJ,Tiddens HA,Verbrugh HA,et al.Macrolide resistance of Staphylococcus aureus and Haemophilus species associated with long-term azithromycin use in cystic fibrosis[J]. J Antimicrob Chemother,2006,57(4):741-746.

[14]馬建永，李明暉，張春意.支氣管肺泡灌洗治療肺膿腫和支氣管擴張合并感染的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2014，24(4)：895-897.

[15]Hayes D Jr,Meyer KC.Lung transplantation for advanced bronchiectasis[J].Semin Respir Crit Care Med,2010,31(2):123-138.

[16]蔡柏薔，何權瀛，高占成，等.成人支氣管擴張癥診治專家共識(2012版)[J].中華危重癥醫(yī)學雜志(電子版)，2012，5(5)：315-328.

[17]Anuradha C,Shyamkumar NK,Vinu M,et al.Outcomes of bronchial artery embolization for life-threatening hemoptysis due to tuberculosis and post-tuberculosis sequelae[J].Diagn Interv Radiol,2012,18(1):96-101.

[18]郭焰.外科手術治療支氣管擴張癥的臨床價值分析[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，(7)：96-96.

[19]Murray MP,Pentland JL,Hill AT.A randomised crossover trial of chest physiotherapy in non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Eur Respir J,2009,34(5):1086-1092.

[20]Poole PJ,Chacko E,Wood-Baker RW,et al.Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,(1):CD002733.

[21]Chang CC,Singleton RJ,Morris PS,et al.Pneumococcal vaccines for children and adults with bronchiectasis[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,(2)：CD006316.

R562.2

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1004-6879（2018）01-0061-04

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2017-03-28）