131I聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病患者療效及發(fā)生甲狀腺功能減低的影響因素研究

劉少正，胡杰群，張慶，陳慶杰，陽正亞，張青*

Graves病是自身免疫性甲狀腺疾病，是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌過多甲狀腺激素進(jìn)入血液循環(huán)而導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。對(duì)我國(guó)10個(gè)城市甲狀腺疾病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)患病率為3.7%，其中80%是由Graves病引起［1］。Graves病的治療方法主要有抗甲狀腺藥物、131I治療以及手術(shù)治療。其中，放射性131I治療Graves病是簡(jiǎn)單有益的治療方法，但可引起甲狀腺功能減低的發(fā)生。本研究評(píng)價(jià)131I聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病患者的效果，并探討發(fā)生甲狀腺功能減低的影響因素，為患者治療方法的選擇提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009—2015年南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院與南昌市第三醫(yī)院經(jīng)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)合臨床表現(xiàn)等確診為Graves病患者2 428例為研究對(duì)象，其中男600例，女1 828例；年齡10～74歲，平均年齡（34.3±12.5）歲。患者均符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》［2］中Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合131I治療適應(yīng)證且無禁忌證；排除隨訪期間發(fā)生甲巰咪唑過敏、肝功能及血常規(guī)異常等患者，妊娠及哺乳期患者，臨床資料不完整且失訪患者?；颊呔炇鹬橥鈺?，并通過南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 有甲巰咪唑禁忌證患者僅使用131I治療（A組，1 201例），無甲巰咪唑禁忌證患者使用131I聯(lián)合甲巰咪唑治療（B組，1 227例）。

治療前，患者禁食含碘食物2周以上，對(duì)正接受甲巰咪唑治療的患者，若無甲巰咪唑禁忌證，無需停用。治療期間常規(guī)使用對(duì)癥治療的藥物（如β-受體阻滯劑等），對(duì)合并浸潤(rùn)性突眼和較重的良性突眼患者，在治療后第3天加用潑尼松30 mg予以控制，療程2個(gè)月。

兩組患者均接受131I治療（碘化鈉口服液，成都中核高通同位素股份有限公司），治療劑量（MBq）=每克甲狀腺組織劑量（MBq/g）×甲狀腺質(zhì)量（g）/24 h攝碘率。其中，甲狀腺質(zhì)量由3名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師觸診估計(jì)甲狀腺質(zhì)量及質(zhì)地，同時(shí)參考甲狀腺靜態(tài)顯像結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；每克甲狀腺組織劑量2.22～4.44 MBq/g，根據(jù)患者年齡、病程、攝碘率（用轉(zhuǎn)換率來表示：轉(zhuǎn)換率=2 h攝碘率/24 h攝碘率）、甲狀腺質(zhì)地、抗甲狀腺抗體等因素決定。根據(jù)患者復(fù)診結(jié)果，重復(fù)治療間隔時(shí)間在6個(gè)月以上。

B組患者于131I治療3 d后常規(guī)給予甲巰咪唑（德國(guó)默克公司）10 mg/次，1次/d。2個(gè)月后復(fù)查，并根據(jù)復(fù)查結(jié)果調(diào)整劑量。甲狀腺功能正常后，甲巰咪唑低劑量（5 mg/d，隔日1次）維持3～6個(gè)月，超聲顯示甲狀腺大小恢復(fù)正常，或促甲狀腺素受體抗體（TRAb）正常后停用。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 患者131I治療后2個(gè)月復(fù)診，之后可適當(dāng)延長(zhǎng)復(fù)診間隔，至少隨訪12個(gè)月后進(jìn)行效果評(píng)價(jià)。游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平降低且促甲狀腺激素（TSH）水平升高，診斷為甲狀腺功能減低，并使用甲狀腺素替代治療；FT3、FT4水平升高，TSH水平降低，需再次進(jìn)行131I治療或使用甲巰咪唑控制，為部分緩解；甲狀腺功能亢進(jìn)臨床癥狀、體征消失，F(xiàn)T3、FT4均在參考范圍內(nèi)（包含亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)或減低，但TSH＜10 μU/ml），且未服用抗甲狀腺功能亢進(jìn)或減低藥物，為完全緩解。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，無序資料的比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析治療結(jié)局的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 患者均獲得＞12個(gè)月隨訪，平均隨訪時(shí)間（33±30）個(gè)月。2 428例Graves患者治療后，甲狀腺功能減低838例（34.51%），部分緩解180例（7.41%），完全緩解1 410例（58.08%）。B組療效優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=-5.770，P＜0.05，見表1）。

表1 不同治療方法的Graves病患者療效情況〔n（%）〕Table 1 Outcome of patients with Graves disease between different treatment

2.2131I聯(lián)合甲巰咪唑治療不同療效的Graves病患者臨床資料比較131I聯(lián)合甲巰咪唑治療不同療效的Graves病患者性別、年齡、病程、治療前服用甲巰咪唑比例、131I劑量、甲狀腺質(zhì)量、轉(zhuǎn)換率、抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）、重復(fù)治療比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，部分緩解者男性比例、甲狀腺質(zhì)量、重復(fù)治療比例大于完全緩解者，年齡、131I劑量、轉(zhuǎn)換率、TPO低于完全緩解者，男性比例高于甲狀腺功能減低者，年齡低于甲狀腺功能減低者；甲狀腺功能減低者病程短于完全緩解、部分緩解者，治療前服用甲巰咪唑比例低于完全緩解者，131I劑量、TPO、重復(fù)治療比例高于完全緩解、部分緩解者，甲狀腺質(zhì)量低于完全緩解、部分緩解者，轉(zhuǎn)換率低于完全緩解者、高于部分緩解者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 Logistic回歸分析 以性別、年齡、病程、治療前服用甲巰咪唑、131I劑量、甲狀腺質(zhì)量、轉(zhuǎn)換率、TPO、重復(fù)治療為自變量，是否出現(xiàn)甲狀腺功能減低為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見表3。多因素Logistic回歸分析顯示，131I劑量、甲狀腺質(zhì)量、轉(zhuǎn)換率、TPO是131I聯(lián)合甲巰咪唑治療的Graves病患者發(fā)生甲狀腺功能減低的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表3 131I聯(lián)合甲巰咪唑治療的Graves病患者發(fā)生甲狀腺功能減低影響因素的Logistic回歸分析變量賦值Table 3 Variables and their assignment associated with hypothyroidism in Graves disease patients treated by 131I combined with methimazole analyzed with Logistic regression

表4 131I聯(lián)合甲巰咪唑治療的Graves病患者發(fā)生甲狀腺功能減低的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the associated factors for hypothyroidism among Graves disease patients treated by 131I combined with methimazole

3 討論

131I治療Graves病的機(jī)制是利用131I的β射線照射甲狀腺，破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，減少甲狀腺素分泌，具有費(fèi)用低、簡(jiǎn)單、安全、療效好的優(yōu)點(diǎn)，但也存在發(fā)生甲狀腺功能減低的風(fēng)險(xiǎn)。部分甲狀腺功能減低患者不能遵照醫(yī)囑終身規(guī)律甲狀腺素替代治療，未能夠及時(shí)得到控制及糾正，尤其是中老年患者。甲狀腺功能減低表現(xiàn)為食欲減退、腹脹、惡心、胃酸分泌減少、便秘、貧血，同時(shí)影響神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為記憶力減退、意力不能集中、理解和計(jì)算能力降低、表情淡漠、抑郁不語等，而妊娠期甲狀腺減低患者可損害后代神經(jīng)發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)骸⑺捞ズ腿焉锲谄渌膊〉陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需及時(shí)給予治療。

本研究顯示，131I聯(lián)合甲巰咪唑治療的患者甲狀腺功能減低發(fā)生率為24.45%，低于單用131I治療的患者，同樣低于METSO等［3］、AHMAD等［4］單用131I治療患者甲狀腺功能減低的發(fā)生率（分別為55.8%、59%）。本研究根據(jù)患者病情，在治療期間并不追求大劑量131I一次性治愈Graves病，以降低發(fā)生甲狀腺功能減低的風(fēng)險(xiǎn)，建議給予適量的131I劑量，使腫大的甲狀腺盡可能縮小，后聯(lián)合甲巰咪唑治療，但治療時(shí)間會(huì)一定程度延長(zhǎng)。有研究證實(shí)，使用抗甲狀腺藥物是Graves病患者治療失敗的原因，其具有較高的停藥后復(fù)發(fā)率，另外，甲狀腺大小也是該病藥物治療后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素之一［5］。Graves病是一種自身免疫性疾病，其主要機(jī)制是由人體自身抗體TRAb直接作用于甲狀腺細(xì)胞表面的受體，導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生，甲狀腺細(xì)胞程序性死亡（即凋亡）是其主要的病理改變，是Bcl-2與白介素促甲狀腺素受體抗體活性氧簇等細(xì)胞因子相互作用的結(jié)果［6］?？辜谞钕偎幬锟勺柚共⒁种萍谞钕偎睾铣?，主要機(jī)制是通過抑制甲狀腺過氧化物酶，阻斷甲狀腺素的合成和釋放，并參與了機(jī)體自身免疫調(diào)節(jié)。因此，131I聯(lián)合抗甲狀腺藥物治療可提高患者治愈率，同時(shí)降低甲狀腺功能減低的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

前期研究顯示，131I劑量、131I轉(zhuǎn)換率、甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺質(zhì)量是Graves病患者131I治療后發(fā)生甲狀腺功能減低的影響因素，而未發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺藥物與甲狀腺功能減低之間的關(guān)系［7］，本研究結(jié)果與之不同。本研究患者在選用131I治療前并未要求停服甲巰咪唑，而前期研究均需停服甲巰咪唑2周或2周以上。本研究重點(diǎn)關(guān)注131I治療的最優(yōu)劑量，以降低甲狀腺功能減低的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和提高甲狀腺功能恢復(fù)正常率。研究認(rèn)為，患者在吸收低劑量131I之后服用若干個(gè)月甲狀腺素替代治療，能夠促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)正常，可能是由于未壞死的細(xì)胞功能得以恢復(fù)，而若干年后晚發(fā)甲狀腺功能減低可能與131I劑量無關(guān)，而且絕大多數(shù)患者難以恢復(fù)甲狀腺功能正常［8］。筆者觀察到，部分僅采用甲巰咪唑治療的Graves病患者，在自然進(jìn)程中仍可自發(fā)發(fā)生甲狀腺功能減低。本研究發(fā)現(xiàn)，131I作為一線治療，如果患者仍然是甲狀腺功能亢進(jìn)，可繼續(xù)服用甲巰咪唑，但藥物治療周期比指南［2］推薦的抗甲狀腺藥物一線治療周期更短。CHEN等［8］同樣認(rèn)為，低劑量131I聯(lián)合抗甲狀腺藥物的治療方案能有效地治療甲狀腺功能亢進(jìn)，顯著降低甲狀腺功能減低發(fā)生率，可能是較有意治成永久甲狀腺功能減低更好的治療方式。

表2 131I聯(lián)合甲巰咪唑治療不同療效的Graves病患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data of Graves disease patients treated by 131I combined with methimazole among different outcome

此外，臨床對(duì)使用131I治療的安全性一直存在疑慮，認(rèn)為可導(dǎo)致癌癥或遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究對(duì)107例3～19歲Graves病患者進(jìn)行131I治療，隨訪時(shí)間為26～36年，未發(fā)現(xiàn)有發(fā)生甲狀腺癌或白血病患者［9］。本研究在全部隨訪期間也并未發(fā)現(xiàn)1例惡性疾病發(fā)生。前期研究顯示，131I治療育齡期Graves病患者安全、簡(jiǎn)便，對(duì)妊娠期及子代TSH水平無不良影響［10］，值得在育齡期Graves病患者中推廣。

綜上所述，131I聯(lián)合抗甲狀腺藥物治療可降低Graves病患者甲狀腺功能減低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高完全緩解率。131I治療是Graves病主要的治療方式，具有療效高、安全、費(fèi)用低廉、方法簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，而甲狀腺功能減低是131I治療后最主要的并發(fā)癥，其發(fā)生受多個(gè)因素影響，具體機(jī)制尚不明確，一定程度制約了131I治療的應(yīng)用。如能建立131I治療Graves病的規(guī)范化方案，最大限度延緩永久性甲狀腺功能減低的發(fā)生，則會(huì)提高131I在臨床治療甲狀腺功能亢進(jìn)中的應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)：劉少正、張青進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉少正、張慶進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陳慶杰、陽正亞進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；劉少正、胡杰群進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；張慶、張青進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉少正撰寫論文及論文修訂。

本文無利益沖突。

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