低中危組急性早幼粒細(xì)胞白血病患者雙誘導(dǎo)治療后加入細(xì)胞毒性藥物時(shí)機(jī)的早期臨床分析研究

李連文 ，劉北忠，，陳建斌，姚仕菲，陳敏，趙毅，劉路，鐘梁*

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）是外周血、骨髓中異常早幼粒細(xì)胞增多、凝血功能異常、出現(xiàn)特異性染色體易位即t（15；17）（q22；q21）為特征的一類特殊類型急性白血病。隨著全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的引入，APL已由一類高致死性疾病發(fā)展為可獲得較高治愈率的惡性血液腫瘤。如今，ATRA和三氧化二砷（ATO）已成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦的APL誘導(dǎo)治療一線用藥［1］。雖然目前中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（2014年版）中已明確誘導(dǎo)治療過程僅高危組可加用細(xì)胞毒性藥物［2］，但仍普遍存在低中危組APL加用細(xì)胞毒性藥物的情況，這是鑒于

ATRA和ATO雙誘導(dǎo)治療后存在早幼粒細(xì)胞的進(jìn)一步分化，白細(xì)胞總數(shù)增高，有發(fā)生分化綜合征（DS）的高風(fēng)險(xiǎn)，因此在ATRA和ATO雙誘導(dǎo)治療期間加用細(xì)胞毒性藥物也是非常有必要的。但是，目前NCCN指南和APL中國診療指南并未明確指出何時(shí)使用細(xì)胞毒性藥物，因此本研究就低中危組雙誘導(dǎo)基礎(chǔ)上何時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行分析探討，以期發(fā)現(xiàn)更優(yōu)的化療方案，為臨床治療提供觀點(diǎn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年3月—2017年4月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的初診APL患者36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（2014年版）中關(guān)于APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；（2）符合低中危組危險(xiǎn)分層即誘導(dǎo)治療前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）≤10×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≤40×109/L；（3）PML/RARA融合基因陽性；（4）無使用細(xì)胞毒性藥物及ATO的心臟禁忌證；（5）無嚴(yán)重肝腎功能損害；（6）必須使用ATRA+ATO雙誘導(dǎo)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）尚未進(jìn)入誘導(dǎo)緩解治療或者誘導(dǎo)治療開始3 d死亡的APL患者；（2）誘導(dǎo)緩解階段未使用細(xì)胞毒性藥物；（3）單用ATO誘導(dǎo)或者單用ATRA誘導(dǎo)治療。

1.2 臨床資料搜集 回顧性收集研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、誘導(dǎo)緩解治療方案以及每兩天進(jìn)行1次血常規(guī)檢查、每3天進(jìn)行1次凝血功能檢測〔纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體、FIB降解產(chǎn)物（FDP）〕、每周進(jìn)行1次肝腎功能檢測等?；颊呔谥委熐靶泄撬栊螒B(tài)學(xué)和PML/RARA融合基因檢測，并于治療后28～30 d再次檢測骨髓形態(tài)學(xué)。

1.3 分組 根據(jù)加入細(xì)胞毒性藥物時(shí)外周血WBC，以不同的標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行分組：（1）（10～20）×109/L組 和 ＞20×109/L組；（2）（10～ 25）×109/L組和＞25×109/L組；（3）（10～30）×109/L組和＞30×109/L 組。

1.4 誘導(dǎo)治療方案 ATRA 25～45 mg·（m2）-1·d-1口服28～40 d，ATO 10 mg/d靜脈滴注28～35 d，兩藥均于骨髓形態(tài)學(xué)診斷APL當(dāng)天使用。細(xì)胞毒性藥物單加蒽環(huán)類患者：在雙誘導(dǎo)治療開始3 d后使用柔紅霉素（DNR），最大量可達(dá)135 mg/m2，分3 d給予。蒽環(huán)類與阿糖胞苷類聯(lián)用患者：蒽環(huán)類藥物使用與單加蒽環(huán)類患者一致，阿糖胞苷100～200 mg·（m2）-1·d-1，使用7 d。

1.5 誘導(dǎo)化療期間的支持治療目標(biāo) 維持PLT≥30×109/L；維持血紅蛋白＞70 g/L；輸注新鮮冰凍血漿或冷沉淀糾正凝血功能，維持纖維蛋白原＞1.5 g/L。

1.6 DS DS又稱維甲酸綜合征，臨床表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、體質(zhì)量增加超過5 kg、呼吸窘迫、肌肉骨骼疼痛、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡［3］。具備上訴至少兩項(xiàng)臨床癥狀，并排除肺出血、感染性休克、肺炎及心功能衰竭可考慮DS。針對DS的治療包括：預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、暫停ATRA或者ATO的應(yīng)用。

1.7 完全緩解（CR） 目前APL的CR標(biāo)準(zhǔn)為：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞；骨髓中原粒+早幼?！?%，無Auer小體，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常；無髓外白血?。?］。

1.8 觀察指標(biāo) 治療后28 d開始進(jìn)行療效評估，評估指標(biāo)：（1）CR情況：各組CR率，達(dá)CR所需時(shí)間；生存情況：各組中早期死亡率、死亡原因；凝血功能異常持續(xù)時(shí)間。（2）誘導(dǎo)期間的不良反應(yīng)：①各組平均WBC峰值；②肝功異常；③化療藥物使用后DS發(fā)生情況；④3～4級骨髓抑制發(fā)生情況，骨髓抑制的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.8.1 凝血功能異常 凝血功能指標(biāo)參考范圍：FIB 2.0～4.4 g/L，PT 9～12 s，APTT 28～41 s，凝血酶原活動度（PTA）80%～160%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）0.8～1.4，D-二聚體0～1.0 mg/L，PLT（100～300）×109/L，凝血酶時(shí)間（TT）16～18 s。當(dāng)PT延長3 s或APTT延長10 s或其他項(xiàng)目超過參考范圍即為凝血功能異常。

1.8.2 肝功異常 肝功指標(biāo)參考范圍：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）10～40 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）10～40 U/L，總膽紅素3.4～17.1 μmol/L，γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（GGT）：11～50 U/L（男性）或7～32 U/L（女性），堿性磷酸酶（AKP）：＜500 U/L（1～12歲）或40～150 U/L（女性＞12歲）或＜700 U/L（男性12～15歲）或40～150 U/L（男性＞15歲）。超過正常范圍即為異常。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 36例患者中男12例，女24例；年齡（29.1±11.9）歲；初診時(shí) WBC（1.38±0.80）×109/L，PLT（29.3±9.5）×109/L，感染8例（22.2%），肝功異常4例（11.1%）；病程中感染30例（83.3%），肝功異常26例（72.2%），發(fā)生DS 12例（33.3%），3～4級骨髓抑制23例（63.9%），無一例誘導(dǎo)期間死亡。（10～20）×109/L組和＞20×109/L組、（10～25）×109/L組和＞25×109/L組、（10～30）×109/L組和＞30×109/L組性別、年齡、初診時(shí)WBC、PLT、感染發(fā)生率、肝功異常率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 誘 導(dǎo) 緩 解 情 況 （10～20）×109/L組 和＞20×109/L組達(dá)CR所需時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組CR率、凝血功能異常持續(xù)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（10～25）×109/L組和＞25×109/L組、（10～30）×109/L組和＞30×109/L組CR率、達(dá)CR所需時(shí)間、凝血功能異常持續(xù)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。2.3 不 良 反 應(yīng) 情 況 （10～20）×109/L組 和＞20×109/L組、（10～25）×109/L組和＞25×109/L組、（10～30）×109/L組和＞30×109/L組平均WBC峰值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.050）；（10～20）×109/L組和＞20×109/L組、（10～25）×109/L組和＞25×109/L組、（10～30）×109/L組和＞30×109/L組DS發(fā)生率、感染發(fā)生率、肝功異常率、3～4級骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表1 不同分組標(biāo)準(zhǔn)的APL患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of APL patients with different grouping criteria

表2 不同分組標(biāo)準(zhǔn)的APL患者誘導(dǎo)緩解情況比較Table 2 Comparison of induction of remission in APL patients with different grouping criteria

表3 不同分組標(biāo)準(zhǔn)的APL患者不良反應(yīng)情況比較Table 3 Comparison of adverse reactions in APL patients with different grouping criteria

3 討論

盡管低中危組APL患者治療前外周血WBC≤10×109/L，但隨著ATO以及ATRA誘導(dǎo)分化治療后骨髓中大量白細(xì)胞釋放入外周血，而使外周血WBC快速上升，有相關(guān)研究顯示93%的患者病程中的最高值出現(xiàn)在誘導(dǎo)緩解治療后［6］，而外周血WBC越高，就越容易發(fā)生DS、中樞浸潤、出血和感染，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致死亡［7-9］，因此不管是低中危組還是高危組APL患者在ATO以及ATRA誘導(dǎo)治療后加入細(xì)胞毒性藥物是很有必要的。

雖然當(dāng)前的APL中國診療指南將ATRA以及ATO聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物作為APL誘導(dǎo)化療的一類推薦方案，但關(guān)于以蒽環(huán)類藥物為主的細(xì)胞毒性藥物在低中危組中的具體給藥時(shí)機(jī)也未給出具體說明［2］。目前國內(nèi)外關(guān)于低中危誘導(dǎo)治療期間何時(shí)予以細(xì)胞毒性藥物尚缺乏相關(guān)研究報(bào)道，較早前有研究認(rèn)為低中危患者應(yīng)以外周血WBC＞5×109/L 時(shí)予以化療［10］，許芳［11］的研究證明外周血WBC誘導(dǎo)分化至（4～15）×109/L時(shí)予以細(xì)胞毒性藥物化療可獲得最佳早期生存受益，但國內(nèi)目前仍以外周血WBC＞10×109/L時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物居多，且鑒于外周血WBC在（4～10）×109/L為正常水平，而細(xì)胞毒性藥物不良反應(yīng)大，為避免不必要的臨床用藥以及保證患者利益最大化，故本研究重新針對低中危APL患者的化療時(shí)機(jī)進(jìn)行分析，從CR情況、凝血象異常持續(xù)時(shí)間、外周血WBC峰值、DS發(fā)生率、感染發(fā)生率、肝功異常率以及3～4級骨髓抑制率進(jìn)行探討細(xì)胞毒性藥物可能的最佳給予時(shí)機(jī)。

本研究中DS發(fā)生率為33.3%，稍高于大型臨床試驗(yàn)LPA96與LPA99報(bào)道的DS發(fā)生率為24.8%［12］，這可能與DS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致以及區(qū)域間的醫(yī)療資源不對等而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有所差異。本研究結(jié)果顯示：當(dāng)WBC在（10～20）×109/L時(shí)予以細(xì)胞毒性藥物可獲得較短的達(dá)CR所需時(shí)間和較低的WBC峰值，王懷宇等［6］研究也證實(shí)APL整個(gè)病程中各時(shí)間點(diǎn)的外周血WBC均與患者早期死亡率密切相關(guān)，有效控制外周血WBC可能降低APL早期死亡率；此外在此時(shí)給藥還可獲得相對較高的CR率以及較低的DS發(fā)生率，而在凝血功能異常持續(xù)時(shí)間、感染發(fā)生率、肝功異常率以及3～4級骨髓抑制率均無差異。而當(dāng)WBC＞20×109/L再給藥，雖然感染發(fā)生率、肝功異常率以及3～4級骨髓抑制率稍微有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其DS發(fā)生率也隨之升高，凝血功能異常持續(xù)時(shí)間也有所延長，同時(shí)也可使WBC峰值、DS發(fā)生率升高，而使CR率下降，達(dá)CR所需時(shí)間延長。再者，許芳［11］研究已證明在外周血WBC＜4×109/L時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物雖降低DS相關(guān)的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也會增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)從而影響CR率。因此可見WBC在（10～20）×109/L時(shí)加用細(xì)胞毒性藥物可獲得相對較佳的早期療效。

出現(xiàn)以上結(jié)果的原因可能有：（1）WBC誘導(dǎo)至過高水平時(shí)才予以細(xì)胞毒性藥物使大量分化后的白細(xì)胞釋放入血后，可致外周血WBC在短時(shí)間內(nèi)極大升高，導(dǎo)致DS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也升高，而高白細(xì)胞血癥所致的凝血功能紊亂也會持續(xù)存在，不易糾正［13-14］；（2）由于細(xì)胞毒性藥物較強(qiáng)的細(xì)胞免疫抑制作用，在（10～20）×109/L時(shí)予以細(xì)胞毒性藥物可快速降低外周血WBC及PLT水平，因此導(dǎo)致3～4級骨髓抑制發(fā)生率稍有升高，但可予以粒細(xì)胞刺激因子以及輸注血制品而加以糾正，因此患者對骨髓抑制可耐受；（3）相關(guān)的多因素研究分析顯示發(fā)病時(shí)危險(xiǎn)度分層并非DS發(fā)生、早期死亡以及早期誘導(dǎo)治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，最重要的影響因素仍然是細(xì)胞毒性藥物給藥時(shí)的外周血WBC［10］。此外，本研究提示病程中感染發(fā)生率以及肝功異常率較初診時(shí)明顯升高，可能與ATO的肝臟毒性以及誘導(dǎo)治療后免疫力低下有關(guān)［10，15］。

因此，對低中危APL患者進(jìn)行ATO和ATRA雙誘導(dǎo)治療至外周血WBC介于（10～20）×109/L時(shí)予以細(xì)胞毒性藥物治療可獲得最佳的早期生存受益。但鑒于目前關(guān)于APL的治療爭議較多，本研究僅對低中危APL誘導(dǎo)緩解治療階段的療效進(jìn)行了分析，且本研究為回顧性分析，樣本量少，結(jié)果有待進(jìn)一步考證。

作者貢獻(xiàn)：李連文作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)研究的執(zhí)行人，完成數(shù)據(jù)分析，論文初稿的寫作；姚仕菲、陳敏、趙毅、劉路參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)結(jié)果分析；劉北忠、陳建斌參與指導(dǎo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)；鐘梁為項(xiàng)目的構(gòu)思者及負(fù)責(zé)人，指導(dǎo)數(shù)據(jù)分析、論文寫作與修改。

本文無利益沖突。

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