益腎清利法治療慢性腎炎蛋白尿臨床療效的回顧性分析?

俞曼殊，盛梅笑

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029)

慢性腎炎(CGN)是一組以蛋白尿、血尿、水腫和高血壓為主要臨床表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，起病隱襲，病程遷延，絕大多數(shù)患者病情可進(jìn)展至終末期腎病。蛋白尿既是CGN腎小球基底膜受損的重要臨床標(biāo)志，也是促使腎臟進(jìn)一步受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制蛋白尿已成為CGN治療的主要靶目標(biāo)[1]。從中醫(yī)角度認(rèn)識，腎虛濕熱是CGN蛋白尿發(fā)生的基本病機(jī)環(huán)節(jié)，益腎清利法治療CGN收到了較好的臨床療效。本研究通過回顧性觀察研究，分析近年來西醫(yī)在降壓、調(diào)脂、利尿基礎(chǔ)上采用益腎清利法治療CGN控制蛋白尿的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

表1顯示，收集2010年1月至2015年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎科門診治療隨訪9個(gè)月以上的慢性腎炎患者89例，其中男性40例，女性49例，年齡最小18歲，最大69歲，平均年齡(44±12)歲；觀察時(shí)間最短9個(gè)月，最長52個(gè)月，平均觀察時(shí)間(26±10)個(gè)月；臨床表現(xiàn)合并水腫24例，高血壓50例，高血脂13例；24 h蛋白尿定量(UTP)基線值(1.64±0.86)g/24 h，血肌酐(Scr)基線值(87.24±33.02)μmol/L；腎臟病理IgA腎病(IgAN)44例(系膜增殖性病變38例，局灶節(jié)段性腎小球硬化6例)，膜性腎病(MN)28例，特發(fā)性局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)11例，非IgA系膜增殖性腎炎(MsPGN)6例，分別以IgAN、MN、FSGS、MsPGN表示。

表1 基線資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床診斷參考2003年中國中西醫(yī)結(jié)合腎病專業(yè)委員會在腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論會上擬定的標(biāo)準(zhǔn)[2]。病理診斷按照1995年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的《腎小球疾病病理分類標(biāo)準(zhǔn)》[3]。中醫(yī)辨證參照2006年中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會擬定的《慢性腎小球腎炎的診斷、辨證分型及療效評定》[4]，符合腰脊酸痛、疲倦乏力、水腫、小便黃赤、舌質(zhì)淡紅或暗紅、舌苔薄膩或黃膩或反復(fù)因上呼吸道感染病情加重者，辨證為腎虛濕熱證。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性腎炎西醫(yī)診斷及中醫(yī)腎虛濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床表現(xiàn)以蛋白尿(0.5 g/24 h≤UTP<3.5 g/24 h)為主；Scr<177 μmol/L；年齡18～70周歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：各類繼發(fā)性腎小球疾?。缓喜?yán)重心、腦、肝及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病或影響其生存的其他嚴(yán)重疾??；UTP≥3.5 g/24 h；Scr≥177 μmol/L；年齡18歲以下和70歲以上；妊娠或哺乳期婦女或擬備孕者；臨床觀察時(shí)間不足9個(gè)月。

1.4 治療方法

表2顯示，基礎(chǔ)治療：厄貝沙坦150 mg，每天1次；出現(xiàn)低血壓或血肌酐倍增給予減量或停服；如使用厄貝沙坦后血壓仍然高者，給予非洛地平5～10 mg，每天1次或加服其他類降血壓藥，控制血壓在130/80mmHg；合并感染、水腫、高血脂者對癥治療。益腎清利基本方：生黃芪30 g，山萸肉10 g，金櫻子12 g，藤梨根20 g，積雪草20 g，石葦20 g，貓爪草15 g，全蝎5 g。脾氣虧虛加潞黨參15 g、炒白術(shù)15 g、茯苓10 g；濕蘊(yùn)中焦加制蒼術(shù)10 g、生薏苡仁20 g；腎氣虧虛加杜仲20 g、桑寄生15 g、川續(xù)斷15 g；肝腎陰虛加枸杞子15 g、女貞子12 g；肝陽偏亢加鉤藤15g(后下)、白蒺藜15 g、懷牛膝10 g；熱結(jié)咽喉加牛蒡子15 g、黃芩10 g、玄參10 g；下焦?jié)駸峒尤q蓄15 g、白茅根30 g；瘀血阻絡(luò)加紫丹參15 g、川芎10 g、紅花6 g。UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片(10 mg/片，浙江得恩德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020422)，其中1.0 g/24 h≤UTP<2.0 g/24 h者，劑量為20 mg/次，2次/d；UTP≥2.0 g/24 h者，劑量為20 mg/次，3次/d，病情好轉(zhuǎn)后減量至10 mg/次，1～2次/d維持。雷公藤使用中出現(xiàn)感染、肝功能異常、白細(xì)胞減少、皮疹、女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)等情況時(shí)，酌情減量或停藥，并給予對癥治療。治療期間合并用藥。

表2 合并用藥情況

1.5 觀察項(xiàng)目

1.5.1 主要指標(biāo) 包括尿蛋白定性(PRO)、24 h尿蛋白定量(UTP)，采集治療前后第3、6、9個(gè)月的數(shù)據(jù)。

1.5.2 次要指標(biāo) 包括平均動脈壓(MAP)、血尿素氮(Bun)、血肌酐(Scr)、估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血清白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)。采集治療前后第9個(gè)月的數(shù)據(jù)。根據(jù)MDRD方程：eGFR(ml/min/1.73 m2)=186×Scr(mg/dl)-1.154×年齡(歲)-0.203(女性×0.742)。

1.5.3 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT)、血紅蛋白(Hb)等，每2個(gè)月觀察1次，感染、皮疹女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)等分析不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照2003年中國中西醫(yī)學(xué)會腎病專業(yè)委員會提出的標(biāo)準(zhǔn)[2]：臨床控制：UTP持續(xù)<0.3 g/24 h；顯著緩解：UTP減少≥50%；有效：UTP減少≥25%；無效：UTP無減少或增加。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 總體療效

表3、4顯示， 治療3個(gè)月臨床控制9例，顯著緩解30例，有效21例，無效29例，總有效率67.4%；治療6個(gè)月臨床控制13例，顯著緩解50例，有效10例，無效16例，總有效率82.0%；治療9個(gè)月臨床控制23例，顯著緩解52例，有效5例，無效9例，總有效率89.9%，疾病總體療效隨治療時(shí)間延長呈上升趨勢。選擇腎臟病理資料10例以上的患者，IgAN、MN、FSGS治療9個(gè)月總有效率分別為88.6%、64.3%、72.7%，IgAN療效較好，各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 疾病總體療效比較[例(%)]

表4 不同腎臟病理療效比較[例(%)]

2.2 治療后蛋白尿變化比較

表5～7顯示，治療時(shí)間越長PRO陰性例數(shù)越多，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；UTP隨治療時(shí)間延長逐漸下降，組間兩兩比較，治療3個(gè)月與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，9個(gè)月療效最佳，優(yōu)于3個(gè)月和6個(gè)月(P<0.01)。不同腎臟病理治療后UTP的變化，IgAN隨治療時(shí)間延長UTP逐漸下降，治療6個(gè)月、9個(gè)月與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療9個(gè)月與3個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FSGS治療9個(gè)月與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MN患者治療后UTP呈下降趨勢，治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 治療后PRO變化比較[例(%)]

注：組間比較：χ2檢驗(yàn)，P<0.01

表6 治療后UTP變化比較

注：組內(nèi)與治療前比較，重復(fù)測量的方差分析：△△P<0.01；與治療3個(gè)月比較：*P<0.05；與治療6個(gè)月比較：▲P<0.05

2.3 蛋白尿分層UTP變化比較

表8顯示，分為UTP<1.0 g/24 h組和UTP≥1.0 g/24 h組，2組患者治療前后UTP變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；€UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片，與UTP<1.0 g/24 h未加用雷公藤患者比較，前者UTP下降率高于后者，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤可以提高療效。

表7 不同腎臟病理治療后UTP變化比較

注：組內(nèi)與治療前比較，重復(fù)測量的方差分析:△P<0.05；與治療3個(gè)月比較:*P<0.05

表8 蛋白尿分層UTP變化比較

注：組內(nèi)與治療前比較，重復(fù)測量的方差分析：*P<0.05；組間比較t檢驗(yàn)：P<0.05。下降率=(治療9個(gè)月UTP值-治療前UTP值)的絕對值/治療前UTP值×100%

2.4 腎功能分層UTP與腎功能變化比較

表9顯示，根據(jù)患者Scr值進(jìn)行分層，基線Scr<133umol/L為腎功能正常組，Scr≥133umol/L為腎功能不全代償組，2組治療后UTP均下降，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腎功能不全代償組，隨UTP減少Bun、Scr較治療前下降，eGFR上升，其差值與腎功能正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示減少蛋白尿有助于腎功能不全代償期患者腎功能改善。

表9 腎功能分層UTP與腎功能變化比較

注：組間差值比較t檢驗(yàn):*P<0.05

2.5 腎功能隨訪情況

隨訪38例觀察時(shí)間達(dá)到2年患者的腎功能，Bun、Scr下降，eGFR略升高，治療24個(gè)月與基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示長期維持治療的患者腎功能穩(wěn)定。

表10 隨訪2年以上患者腎功能變化比較

注：與基線比較t檢驗(yàn):*P<0.05

2.6 其他指標(biāo)的變化

表11顯示，治療后MAP水平下降，與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余指標(biāo)無明顯變化，提示治療期間患者血壓、血清白蛋白、血脂水平穩(wěn)定。

表11 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.7 不良反應(yīng)

治療期間5例使用雷公藤的患者出現(xiàn)肝功能異常，1例白細(xì)胞減低，2例皮疹，4例女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，3例上呼吸道感染經(jīng)調(diào)整藥物及對癥治療后，肝功能及白細(xì)胞恢復(fù)正常。

3 討論

CGN是免疫反應(yīng)介導(dǎo)腎臟炎癥損傷，根據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“慢腎風(fēng)”“水腫”等范疇。先天腎元虧乏，加之?dāng)z生不當(dāng)、勞倦過度、飲食海鮮發(fā)物或風(fēng)寒濕熱毒邪侵襲，導(dǎo)致肺脾腎等臟腑功能失調(diào)，三焦氣化不利。水濕停聚、蘊(yùn)而生熱形成濕熱，濕熱阻遏氣機(jī)、血行不暢形成瘀血。濕熱蘊(yùn)滯于腎絡(luò)，腎失封藏、精微下泄則見蛋白尿，腎絡(luò)瘀阻，血從下溢則見尿血，水濕泛溢肌膚而見水腫。因此，腎虛濕熱是CGN蛋白尿發(fā)生的基本病機(jī)環(huán)節(jié)，“濕熱”既是病因也是病理產(chǎn)物，是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，貫穿于整個(gè)病程中。在臨床上“濕熱”又成為一個(gè)重要的標(biāo)實(shí)證[5]，益腎清利法是治療CGN蛋白尿的基本治則。

益腎清利基本方由生黃芪、山萸肉、金櫻子、藤梨根、積雪草、石葦、貓爪草、全蝎組成。生黃芪補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫，含黃芪多糖、皂甙等有效成分，有調(diào)節(jié)免疫、改善細(xì)胞代謝、抗氧化、抗纖維化等藥理作用，可通過多種途徑減少蛋白尿，保護(hù)腎功能[6]；山萸肉補(bǔ)益腎精，有抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)等作用[7]；金櫻子補(bǔ)腎固精收斂，含皂苷、鞣質(zhì)、甾體等多種有效成分，有抗炎、抗氧化、降血脂和增強(qiáng)免疫作用。研究發(fā)現(xiàn)，金櫻子醇提取液能夠下調(diào)IgA腎病大鼠MCP-1 mRNA 在腎臟的表達(dá)，減輕局部炎癥反應(yīng)[8]；石葦清熱利濕，涼血止血；貓爪草解毒活血，消腫散結(jié)；全蝎搜風(fēng)剔絡(luò)，攻毒散結(jié)，善祛除蟄伏于絡(luò)脈之邪；積雪草清熱解毒，利水消腫，研究認(rèn)為其有效成分積雪草苷能減少細(xì)胞外基質(zhì)堆積，抑制細(xì)胞增殖[9]。諸藥合用兼有平補(bǔ)腎氣、清利濕熱、解毒活血、利水消腫等功效，祛邪不傷正，扶正不礙邪，補(bǔ)瀉共施標(biāo)本兼顧；雷公藤具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效[10]，其性味苦寒，屬于清利藥范疇。目前臨床多以其提取物雷公藤多苷片替代，并被證實(shí)具有較好的控制蛋白尿的作用，其減少蛋白尿的機(jī)制在于調(diào)節(jié)免疫、抗炎癥、抑制系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生、改善腎小球基底膜電荷屏障、保護(hù)足細(xì)胞，作用機(jī)制多靶點(diǎn)、多部位[11-12]。本組資料顯示，在降壓、調(diào)脂、利尿等基礎(chǔ)治療上，采用益腎清利法能夠較好地控制蛋白尿，治療3個(gè)月開始UTP明顯減少，9個(gè)月達(dá)到最佳療效，總有效率達(dá)89.9%。UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片UTP下降程度更明顯，而蛋白尿的緩解對腎功能不全代償期患者的腎功能有改善作用且較為穩(wěn)定。

研究觀察發(fā)現(xiàn)，不同腎臟病理的療效有差異，IgAN、MN、FSGS的總有效率分別為88.6%、64.3%、72.7%，IgAN治療后UTP下降較為顯著。從中醫(yī)角度認(rèn)識，腎炎蛋白尿由“濕熱傷腎”所致，與“濕熱”病理密切相關(guān)，益腎清利方中清熱利濕藥物大多有減少蛋白尿的作用，而雷公藤作為一種免疫抑制劑具有清熱利濕功效，可顯著提高降低蛋白尿的療效。從病理角度認(rèn)識，IgAN病理改變主要以系膜增殖性病變?yōu)橹?，發(fā)病機(jī)制多與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，易受感染因素影響，切中“濕熱傷腎”之病機(jī)；FSGS病理特點(diǎn)以腎小球局灶節(jié)段硬化性病變?yōu)橹?，大多伴有腎小管間質(zhì)病變，除免疫炎癥因素外，血液高凝、脂質(zhì)代謝障礙、腎臟局部血流動力學(xué)障礙等加重病情進(jìn)展；MN以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫性增厚為特征，易伴發(fā)腎功能不全、血栓栓塞等并發(fā)癥，大多對激素和免疫抑制劑療效欠佳，故益腎清利法對免疫炎癥相關(guān)的系膜增殖性病變效果較好，對伴有硬化、腎小管間質(zhì)病變、臨床并發(fā)癥多的病理類型療效欠佳。

病例中UTP≥1.0 g/24 h者加用雷公藤多苷片，根據(jù)UTP程度選擇不同劑量，臨床體會到雷公藤多苷片與中藥配合應(yīng)用有療效協(xié)同作用，并能減少雷公藤用量，從而降低臨床使用雷公藤的不良反應(yīng)。由于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)有調(diào)節(jié)腎臟血流動力學(xué)等作用，已成為目前西醫(yī)臨床常用的降蛋白尿藥物。但觀察發(fā)現(xiàn)，有大部分血壓正常的患者不能耐受該藥物對血壓的影響。本組病例僅有24.7%的患者使用厄貝沙坦作為基礎(chǔ)治療，部分患者加用其他類降血壓藥，這也提示控制血壓達(dá)標(biāo)是臨床取得療效的前提條件。

綜上，在基礎(chǔ)治療上采用益腎清利法治療有較好地控制CGN蛋白尿的作用，加用雷公藤多苷片可提高療效，控制蛋白尿，有助于穩(wěn)定腎功能。由于本研究為單中心回顧性研究，病例有限，觀察時(shí)間偏短，仍有未涉及的腎臟病理類型，尚有待進(jìn)一步的研究觀察。

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