重視原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查與診斷

張 堯,吳小候

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

原發(fā)性醛固酮增多癥(primaryal dos-teronism,PA),簡稱原醛癥，是長期被臨床低估的多發(fā)病。過去幾十年，PA一直被認(rèn)為是少見病，在高血壓患者中不足1%。隨著健康意識和診斷技術(shù)的提高，特別是將血漿醛固酮與腎素活性比值(ARR)作為PA的篩查指標(biāo)后，使相當(dāng)一部分血鉀正常的PA患者得以發(fā)現(xiàn)并確診。文獻(xiàn)[1]報道在1、2、3級高血壓患者中PA患病率分別為1.99%、8.02%和13.2%，而在難治性高血壓患者中PA患病率高達(dá)17%～23%。國內(nèi)文獻(xiàn)[2]報道PA在高血壓人群中的患病率約為7.1%。本文就PA的篩查、3種確診試驗(yàn)的比較、腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling,AVS)對PA的診斷價值以及患側(cè)腎上腺全切或部分切除等問題作詳細(xì)的述評。

1 原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查

1.1我國PA篩查尚處于較低水平 我國PA的診斷和基礎(chǔ)研究水平相對滯后，多數(shù)醫(yī)師尚停留在根據(jù)“高血壓伴低血鉀”的表現(xiàn)來篩查PA的“初級認(rèn)識水平”，PA的篩查尚任重道遠(yuǎn)。盡管PA最典型的臨床表現(xiàn)為高血壓和低血鉀，但臨床觀察和研究表明，PA患者中只有9%～37%存在低鉀血癥，若以低鉀血癥作為篩查PA的指標(biāo)，勢必導(dǎo)致大量的PA患者被漏診。低鉀血癥已不能作為篩查PA的良好指標(biāo)，其敏感性和特異性均較低。根據(jù)文獻(xiàn)報道，在亞洲普通高血壓人群中PA患病率約為5%，在中國其患病率約為7.1%，若以高血壓為指標(biāo)進(jìn)行篩查，勢必導(dǎo)致大量醫(yī)療資源浪費(fèi)。

1.2合理選擇PA的篩查對象 2016年《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識》[3]指出，以下6種情況的人群應(yīng)該進(jìn)行PA篩查：(1)持續(xù)性血壓超過160/100 mm Hg、難治性高血壓(聯(lián)合使用包括利尿劑在內(nèi)的3種降壓藥物,血壓大于140/90 mm Hg，或服用4種及以上降壓藥血壓方可被控制在140/90 mm Hg以下)；(2)高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥；(3)高血壓合并腎上腺意外瘤；(4)早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；(5)PA患者中存在高血壓的一級親屬；(6)高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停。

1.3ARR是PA篩查的首選指標(biāo) ARR目前被認(rèn)為是PA最可靠的篩查指標(biāo)。1981年HIRAMATSU等首次采用ARR作為PA篩查指標(biāo)，在隨后的研究發(fā)現(xiàn)，PA在血鉀正常的高血壓人群中檢出率增加了10倍，因此，2016年P(guān)A的診治指南將ARR作為PA篩查的首選指標(biāo)。

目前國內(nèi)外對ARR最佳切點(diǎn)值選擇尚有一定爭議。一般推薦立位血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)/血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)值最佳切點(diǎn)為30 ng·dL-1(ng·mL-1·h-1)。資料顯示中國人立位PAC/DRC(直接腎素濃度)值43 pg·mL-1(μIU·mL-1)是PA初篩的最佳切點(diǎn)[4]。值得注意的是，影響ARR值的因素很多[3]，包括(1)年齡：年齡大于65歲，腎素較醛固酮降低明顯，以致ARR升高；(2)性別：女性月經(jīng)前期及排卵期ARR較同年齡男性高，特別是黃體期的女性患者，如用DRC檢測可能導(dǎo)致ARR假陽性；(3)采血時間、最近飲食情況、體位等；(4)藥物因素：多種降壓藥物對血漿醛固酮和腎素測定有影響；(5)血鉀水平等。

2 原發(fā)性醛固酮增多癥的確診試驗(yàn)

2016年美國《原發(fā)性醛固酮增多癥診治指南》推薦：ARR篩查陽性患者需接受1種或1種以上的確診試驗(yàn)以確定或排除PA的診斷，但對于自發(fā)性低血鉀、血漿腎素低于檢測下限及血漿醛固酮水平大于20 ng/dL(550 pmol/L)的患者無須進(jìn)行確診試驗(yàn)。目前美國指南推薦用于PA確診的試驗(yàn)主要包括：臥位生理鹽水試驗(yàn)(SIT)、卡托普利試驗(yàn)(CCT)、氟氫可的松試驗(yàn)(FST)。有研究者認(rèn)為，F(xiàn)ST在所有確診試驗(yàn)中更可靠、穩(wěn)定，甚至被作為“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]，但其操作步驟繁瑣、費(fèi)時、氟氫可的松匱乏等因素，在臨床上難以廣泛開展。目前國內(nèi)開展用于PA確診的試驗(yàn)主要為SIT和CCT，但其具體操作步驟和最佳切點(diǎn)值尚存爭議。

2018年SONG等[6]對531例PA高?；颊哌M(jìn)行篩查，最終納入PA患者135例同時進(jìn)行了3個確診試驗(yàn)，以FST為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了SIT和CCT的診斷價值。研究結(jié)果顯示：CCT后的醛固酮的最佳診斷切點(diǎn)為304.7 pmol/L(11 ng/dL)，敏感度和特異度均為90%；SIT后的醛固酮的最佳診斷切點(diǎn)為221.6 pmol/L(8 ng/dL)，敏感度和特異度分別為85%和92%，提示CCT和SIT對PA的診斷價值相當(dāng)。若以試驗(yàn)后醛固酮的下降百分比(抑制率)作為判斷標(biāo)準(zhǔn),CCT的ROC曲線下面積分別為0.71和0.88，其敏感性和特異性均降低。SIT由于血容量急劇增加，會誘發(fā)高血壓危象及心力衰竭，對于那些血壓難以控制、心功能不全及嚴(yán)重低鉀血癥的患者不應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)檢查。CCT是一項(xiàng)操作簡單、安全性較高的確診試驗(yàn)，因此推薦以CCT后的醛固酮水平，而不是以CCT后的醛固酮下降百分比作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 CT定位診斷醛固酮瘤有局限，AVS才是金標(biāo)準(zhǔn)

3.1CT定位診斷醛固酮瘤的局限性 在PA的定位診斷中，不能單純從腎上腺的形態(tài)學(xué)改變來判斷其功能變化，因?yàn)榇嬖谥鳦T難以發(fā)現(xiàn)的微腺瘤、無功能性腺瘤以及雙側(cè)病變等多種情況，這是CT診斷PA的主要局限性。

PA的主要亞型是雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生(BAH)和醛固酮腺瘤(APA)，二者占PA的95%～96%，其中BAH占PA的65%左右，APA占約35%。醛固酮瘤的CT表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺腺瘤(直徑小于2 cm)，呈圓形或橢圓形、邊界清楚，平掃顯示瘤體密度均勻、CT值偏低、增強(qiáng)后呈輕度強(qiáng)化；雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生癥在CT上可有不同表現(xiàn)：(1)雙側(cè)腎上腺形態(tài)和大小表現(xiàn)正常；(2)雙側(cè)或單側(cè)腎上腺增大，肢體較粗，或呈顆粒狀；(3)單側(cè)腎上腺孤立性結(jié)節(jié)；(4)雙側(cè)腎上腺多個小結(jié)節(jié)。此外,單側(cè)腎上腺無功能腺瘤并不少見，尤其在40歲以上患者中。換言之，從CT檢測發(fā)現(xiàn)的腎上腺結(jié)節(jié)不一定是病變腺體，可能是該腺瘤無功能，CT檢測形態(tài)大致正常的腎上腺并不能完全排除病變側(cè)，可能為難以發(fā)現(xiàn)的微腺瘤或其他情況。CT診斷PA的敏感度和特異度僅為78%和75%[7]。在一項(xiàng)納入203例PA患者的研究中顯示，若僅僅依靠CT影像學(xué)而不行AVS明確定位，可能會導(dǎo)致21.7%的患者錯過手術(shù)治療，而24.7%的患者卻接受了不必要或者不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療[8]。

3.2AVS術(shù)定位、分型診斷PA AVS術(shù)是運(yùn)用血管介入技術(shù),經(jīng)股靜脈穿刺選擇性插管至左腎靜脈及下腔靜脈(右中央靜脈入口處)采樣,通過檢驗(yàn)樣本中醛固酮、皮質(zhì)醇含量等指標(biāo)來診斷疾病的一種方法。對于影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)微小腺瘤或者不能區(qū)分無功能瘤和醛固酮瘤，AVS則是區(qū)分單側(cè)或雙側(cè)分泌最可靠、最準(zhǔn)確的方法。目前AVS的敏感性和特異性均可達(dá)到90%以上，明顯優(yōu)于腎上腺CT。《2014雙側(cè)腎上腺靜脈采血專家共識》[9]推薦如下情況可不行AVS：(1)年齡小于40歲的患者，腎上腺CT顯示單側(cè)腺瘤且對側(cè)腎上腺正常的患者；(2)腎上腺手術(shù)高風(fēng)險患者；(3)懷疑腎上腺皮質(zhì)癌的患者；(4)診斷證實(shí)為家族性醛固酮增多癥的患者。

腎上腺靜脈采血術(shù)是有創(chuàng)操作，存在一定的手術(shù)風(fēng)險和并發(fā)癥，主要為術(shù)中可能導(dǎo)致中央靜脈損傷導(dǎo)致出血、血腫形成等，并且操作技術(shù)要求較高，目前尚不能廣泛開展。

4 患側(cè)腎上腺是全切還是部分切除？

手術(shù)治療PA的目的是預(yù)防醛固酮所致的高血壓、低血鉀、腎毒性以及心血管損害的發(fā)病率和病死率。手術(shù)指征包括：醛固酮瘤、單側(cè)腎上腺增生、由于藥物毒副作用不能耐受長期藥物治療的特醛癥。關(guān)于PA患者是行單純腺瘤切除還是患側(cè)腎上腺全切，目前尚有爭議。

2014年中國泌尿外科指南推薦：醛固酮瘤患者首選腺瘤切除，如疑為多發(fā)醛固酮瘤者，推薦患側(cè)腎上腺全切除術(shù)。2016年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會腎上腺學(xué)組《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識》推薦：確診醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生患者行腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除術(shù)(ASS)。該共識指出PA患者病側(cè)腎上腺往往存在多發(fā)性病灶，而單純腫瘤切除可能存在遺留腫瘤部分包膜，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。

郭旭東[10]回顧分析103例腎上腺醛固酮腺瘤患者，其中69例行腹腔鏡腎上腺全切術(shù)，34例行腎上腺部分切除術(shù)，術(shù)后隨訪37個月。腎上腺部分切除術(shù)治療醛固酮腺瘤與單側(cè)腎上腺全切術(shù)相比在術(shù)后激素不足發(fā)生率及改善術(shù)后血壓等方面并無明顯差別，但是腎上腺部分切除術(shù)存在復(fù)發(fā)的可能。相比之下單側(cè)腎上腺全切術(shù)療效更為確切，因此對于單側(cè)腎上腺腺瘤應(yīng)選用單側(cè)腎上腺全切術(shù)。

總之，原發(fā)性醛固酮增多癥仍是一種被忽略的常見病，應(yīng)充分重視原醛癥對心、腦、腎血管危害的認(rèn)識，選擇合適的人群開展以醛固酮與腎素比值為基準(zhǔn)的篩查，在定位診斷過程中要認(rèn)識到CT檢查的局限性，在有條件的醫(yī)院應(yīng)積極開展腎上腺靜脈采血術(shù)以明確定位、分型診斷，從而提高我國PA的診斷和治療水平。