80例大皰性類天皰瘡患者回顧性分析

劉穎，林新瑜，李靈，王倩，鄧秋

（1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000；2.四川省人民醫(yī)院，四川成都610072）

大皰性類天皰瘡（Bullous pemphigoid,BP）是一種自身免疫性大皰性皮膚病，好發(fā)于中老年人。本文回顧性分析80例大皰性類天皰瘡住院患者資料，進一步總結(jié)大皰性類天皰瘡的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和治療的特點。

1 資料與方法

1.1 病例資料查閱2011年1月—2016年12月期間四川省人民醫(yī)院皮膚科大皰性類天皰瘡住院患者的病歷（因疾病反復(fù)發(fā)作多次入院者，收集首次入院病歷），整理信息。所有患者均經(jīng)過組織病理和直接免疫熒光檢查確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)參照趙辨主編的第4版《中國臨床皮膚病學(xué)》以及張學(xué)軍主編的第8版《皮膚性病學(xué)》制定的BP診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 病情程度以體表受累面積作為評價病情嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，按皮損面積小于全身體表面積10%為輕度，30%左右為中度，大于50%為重度[1]。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈：全身皮損完全消退；好轉(zhuǎn)：水皰吸收，無新發(fā)皮損，70%皮損消退；未愈：病情未控制，自動出院；有效率=（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 方法利用回顧性分析的方法，對患者的性別、年齡、病程、皮損特點、病情嚴(yán)重程度、組織病理及免疫熒光、實驗室檢查結(jié)果、治療以及并發(fā)癥進行分析，利用統(tǒng)計學(xué)方法得出結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17處理數(shù)據(jù)，計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)形式記錄，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料80例患者中男45例（占總?cè)藬?shù)56.25%），女35例（占總?cè)藬?shù)43.75%），男女比例1.29∶1；輕度8例，男6例，女2例；中度40例，男22例，女18例；重度32例，男17例，女15例。年齡48～93歲，平均（74.21±10.14）歲。病程2 d～20年，平均（10.31±32.71）個月。

2.2 伴發(fā)疾病合并高血壓病15例，糖尿病3例，帕金森病、慢性支氣管炎、肺部占位、脊柱結(jié)核、躁狂癥、銀屑病、乙肝各1例。

2.3 誤診情況有27例曾被誤診，其中誤診為濕疹15例，天皰瘡4例，藥疹2例，多形紅斑2例，自體敏感性皮炎1例，口腔潰瘍1例，結(jié)節(jié)性癢疹1例，膿皰瘡1例。

2.4 臨床表現(xiàn)皮損表現(xiàn)為正常皮膚或紅斑基礎(chǔ)上的緊張性水皰、大皰、血皰、丘疹、糜爛等。78例（97.5%）患者尼氏征陰性，2例（2.5%）患者尼氏征陽性。76例（95%）患者伴有不同程度瘙癢。3例（3.75%）患者皮損首發(fā)于頭面部，18例（22.5%）患者皮損首發(fā)于軀干，39例（48.75%）患者皮損首發(fā)于四肢，17例（21.25%）患者軀干、四肢同時發(fā)病，3例（3.75%）患者皮損首發(fā)于口腔黏膜。61例（76.25%）僅有皮膚損害，19例（23.75%）同時伴有黏膜損害（其中14例累及口腔黏膜，2例累及生殖器黏膜，3例同時累及口腔黏膜和生殖器黏膜）。

2.5 實驗室檢查外周血白細胞（WBC）升高17例；紅細胞（RBC）降低14例，升高2例；血紅蛋白（HGB）降低22例，升高2例；總蛋白（TP）降低24例，白蛋白（ALB）降低38例，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高6例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高8例，C反應(yīng)蛋白（CRP）升高28例，血脂升高5例，IgE升高31例。80例患者皮膚組織病理檢查均表現(xiàn)為表皮下水皰，直接免疫熒光檢查IgG和C3均在基底膜陽性表達53例（66.25%），僅C3陽性表達26例（32.5%），僅IgG陽性表達1例（1.25%）。

2.6 治療80例患者中有7例因病情嚴(yán)重或經(jīng)濟原因自動出院，其余73例患者中4例患者因病情輕或伴發(fā)其他原發(fā)疾病，未系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇，采用外用皮質(zhì)類固醇聯(lián)合其他治療：1例聯(lián)合靜脈免疫球蛋白，1例聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液和四環(huán)素，1例聯(lián)合雷公藤多苷片，1例聯(lián)合反應(yīng)停和雷公藤多苷片。其余69例患者均系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇治療；其中有3例患者（均為重度）使用相當(dāng)于潑尼松50～100 mg的皮質(zhì)類固醇不能控制水皰發(fā)生而采用改良的甲潑尼龍沖擊療法（第1天300 mg，第2天200 mg，第3天100 mg）；有6例患者接受皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等）治療。其余60例接受系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇治療的患者中，輕度和中度患者在激素初始劑量、最大激素控制劑量、出院維持劑量上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.001）見表1，輕度和重度患者在激素初始劑量、最大激素控制劑量、出院維持劑量上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001），見表1，中度和重度患者在激素初始劑量、最大激素控制劑量、出院維持劑量上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.001，P＜0.001）見表1，中度和重度患者在平均住院時間上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.7 不良反應(yīng)有26例患者出現(xiàn)感染，其中皮膚細菌感染13例，皮膚真菌感染1例，肺部感染8例，尿路細菌感染2例，尿路真菌感染1例，口腔真菌感染1例；18例患者出現(xiàn)低白蛋白血癥；9例患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂；9例患者出現(xiàn)血壓增高；7例患者出現(xiàn)血糖增高；2例患者出現(xiàn)肝功異常。院內(nèi)出現(xiàn)并發(fā)癥的患者均予以對癥治療，2例肺部感染、1例皮膚感染和1例低白蛋白血癥患者自動出院，其余均痊愈或好轉(zhuǎn)。

表1 60例激素治療患者輕度、中度和重度住院期間激素用量（±s，mg）

表1 60例激素治療患者輕度、中度和重度住院期間激素用量（±s，mg）

注：*代表輕度和中度比較，*P＜0.05，**P＜0.001；○代表中度和重度比較，○P＜0.05，○○P＜0.001；□代表輕度和重度比較，□P＜0.001。

組別n激素初始劑量最大激素控制劑量出院維持劑量輕度7 32.14±12.54*32.14±12.54*26.43±8.02**中度35 52.43±14.42○53.86±14.20○○45.57±12.23○○重度18 65.56±17.56□74.44±19.17□61.00±13.26□

表2 60例激素治療患者最大激素量維持時間及平均住院時間（±s，d）

表2 60例激素治療患者最大激素量維持時間及平均住院時間（±s，d）

注：*中度和重度患者平均住院時間P＜0.05。

組別n最大激素控制劑量維持時間平均住院時間輕度7 12.14±6.34 17.57±2.94中度35 11.43±3.78 15.31±5.23*重度18 12.89±4.54 20.06±4.93

2.8 轉(zhuǎn)歸80例患者中7例自動出院，痊愈25例，好轉(zhuǎn)48例。伴有低白蛋白血癥組可顯著延長住院時間（P＜0.05），但對有效率無顯著影響；伴有感染組對住院時間及有效率無顯著影響（P＞0.05）；伴有電解質(zhì)紊亂組對住院時間及有效率無顯著影響（P＞0.05），見表3。

表3 常見不良反應(yīng)對大皰性類天皰瘡患者治療的影響

3 討論

BP是一種自身免疫性大皰性皮膚病，好發(fā)于中老年人，皮損常伴有瘙癢，本文80例患者中，88.75%患者年齡≥60歲。幾乎所有患者均伴有不同程度瘙癢。皮損主要以紅斑、水皰為主，約1/4患者伴有黏膜損害,皮損首發(fā)于四肢較為多見。組織病理均表現(xiàn)為表皮下水皰，IgG和（或）C3在基底膜陽性表達。33.75%患者曾被誤診，因此,需加強皮膚科醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

本文80例患者中，伴肺部占位、脊柱結(jié)核、躁狂癥、銀屑病各1例，這4例患者均未系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇治療，予以外用皮質(zhì)類固醇結(jié)合其他治療如：復(fù)方甘草酸苷注射液、雷公藤多苷片、四環(huán)素、反應(yīng)停、靜脈免疫球蛋白等治療，均取得良好療效。除自動出院患者外，其余患者，根據(jù)病情輕重均系統(tǒng)使用不同劑量皮質(zhì)類固醇，少數(shù)患者聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等，均痊愈或好轉(zhuǎn)出院?？梢?，皮質(zhì)類固醇仍然是BP的首選療法[2]。本研究結(jié)果顯示輕度、中度、重度患者激素初始劑量分別為（32.14±2.54）mg，（52.43±14.42）mg，（65.56±17.56）mg，這與朱學(xué)駿等[1]觀點一致。少數(shù)按上述方案治療不理想的重癥患者，在有效的支持療法及密切監(jiān)護的基礎(chǔ)上，給予大劑量、短期的改良激素沖擊療法[3]。一般為靜脈滴注甲潑尼龍（第1天300 mg，第2天200 mg，第3天100 mg），連續(xù)3 d，迅速控制病情，然后轉(zhuǎn)為常規(guī)用量。長期大量使用激素會產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，需根據(jù)病情輕重不同，選擇不同劑量，控制疾病同時，減少不良反應(yīng)，不過度治療。大皰性類天皰瘡患者合并感染發(fā)病率較高，根據(jù)本文統(tǒng)計，感染是最常見不良反應(yīng)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)BP會增加肺炎發(fā)生的風(fēng)險，可通過早期使用抗生素或疫苗降低肺炎所致的死亡率[4-5]，本文所有伴感染患者均予以足量、足療程抗生素治療。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥是BP的致命危險因素之一[6]。本文分析顯示，伴低白蛋白血癥患者組住院時間顯著延長，治療上需積極糾正低白蛋白血癥，縮短住院時間，減少感染等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。近年來，越來越多學(xué)者認(rèn)可外用皮質(zhì)類固醇治療輕度、中度BP的療效[7-8]。結(jié)合本文的分析，對于部分輕、中度患者或者合并其他疾病不能系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇的患者，不妨考慮外用皮質(zhì)類固醇結(jié)合雷公藤多苷片[9]、煙酰胺、四環(huán)素[10]、靜脈免疫球蛋白[11-12]、奧馬珠單抗[13]等療法，控制病情，減少激素不良反應(yīng)。

綜上，系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇是治療大皰性類天皰瘡的主要藥物，視病情聯(lián)合免疫抑制劑治療，治療上需積極糾正低白蛋白血癥，有利于控制病情。需重視外用皮質(zhì)類固醇在治療中的作用，減少系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)。

[1]朱學(xué)駿.天皰瘡與類天皰瘡的治療[J].臨床皮膚科雜志,2000,29（6）:381-382.

[2]Mutasim DF.Therapy of autoimmune bullous diseases[J].Ther Clin Risk Manag,2007,3:29-40.

[3]王娣,陳喜雪,朱學(xué)駿.124例大皰性類天皰瘡治療回顧[J].中華皮膚科雜志,2007,40（1）,7-9.

[4]樓小航,劉繼峰,吳紀(jì)龍,等.大皰性類天皰瘡患者感染分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2017,27（9）:2009-2011.

[5]Langan SM,Hubbard R,Fleming K,et al.A population-based study of acute medical conditions associated with bullous pemphigoid[J].Br J Dermatol,2009,161:1149-1152.

[6]Rzany B,Partscht K,Jung M.Risk factors for lethal outcome in patients with bullous pemphigoid:low serum albumin level,high dosage of glucocorticosteroids,and old age[J].Arch Dermatol,2002,138:903-908.

[7]徐牧遲,潘萌,朱海琴,等.外用強效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡的療效與安全性評價[J].上海醫(yī)藥,2016,37（9）:14-19.

[8]劉曉依,潘萌,鄭捷.大皰性類天皰瘡的臨床路徑與預(yù)后初探[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2011,25（1）:9-11.

[9]李文政.雷公藤合并皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡療效評價[J].中國保健營養(yǎng),2017,27（25）:166.

[10]Goon AT,Tan SH,Khoo LS,et al.Tetracycline and nicotinamide for the treatment of bullous pemphigoid:our experience in Singapore[J].Singapore Med J,2000,41:327-330.

[11]Watanabe T,Hara S,Muto J,et al.Infantile bullous pemphigoid successfully treated with intravenous immunoglobulin therapy[J].Clin Exp Dermatol,2017,42:576-578.

[12]Nguyen T,Ahmed AR.Positive clinical outcome in a patient with recalcitrant bullous pemphigoid treated with rituximab and intravenous immunoglobulin[J].Clin Exp Dermatol,2017,42:516-519.

[13]Fairley JA,Baum CL,Brandt DS.Pathogenicity of IgE in autoimmunity:successful treatment of bullous pemphigoid with omalizumab[J].J Allergy Clin Immunol,2009,123:704-705.