膦甲酸鈉聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注治療中、重度帶狀皰疹療效觀察

李志瑜，陶玥，包軍

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇南京210008）

帶狀皰疹是由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）引起的急性皰疹性皮膚病，多發(fā)生于中老年和免疫功能降低的患者，不及時(shí)治療可導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重后遺神經(jīng)痛。于2014年1月—2016年7月采用膦甲酸鈉聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注治療中、重度帶狀皰疹取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料入選210例，均來(lái)自我院皮膚科門(mén)診就診患者。所有患者均符合帶狀皰疹診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程不超過(guò)5 d；1周內(nèi)未進(jìn)行過(guò)任何帶狀皰疹相關(guān)治療，無(wú)治療禁忌癥及未使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制。病情嚴(yán)重程度根據(jù)癥狀（如紅斑、水皰、血皰、糜爛、滲出、潰瘍、壞死、淋巴結(jié)腫大、疼痛、燒灼、瘙癢程度等）按無(wú)（0分）、輕（1分）、中（2分）、重（3分）共4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分?？偡郑?2分為重度，6～12分為中度，＜6分為輕度。所有患者評(píng)分總分均＞6分。將患者隨機(jī)分為A、B、C3組，每組70例。。

最終完成治療和隨訪的者182例。其中男85例，女97例，年齡26～81歲，病程1～5 d，皮損分布于頭、面、胸、背、腰、腹、頸、肩、上肢、下肢、臀部及外生殖器等部位，病情嚴(yán)重程度評(píng)分為6～14分。其中A療組63例、B組58例、C組61例。3組患者性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度及皮損分布等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法治療組采用膦甲酸鈉注射液（商品名：可耐，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）3 g及復(fù)方甘草酸苷注射液（商品名：美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社）80 mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)7 d，B組靜脈滴注膦甲酸鈉注射液，方法同治療組。C組靜脈滴注更昔洛韋（湖北科益藥業(yè)股份有限公司）0.25 g，1次/d，連續(xù)7 d。3組均肌肉注射維生素B1和維生素B12營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，外用噴昔羅韋乳膏。3組患者均于治療前后查血、尿常規(guī)及肝腎功能。治療期間因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療的不納入療效觀察，但納入安全性評(píng)價(jià)。

1.3 療效觀察方法治療開(kāi)始后7 d內(nèi)，每天觀察記錄病情變化情況，記錄病情評(píng)分。7 d后每周觀察1次病情變化情況，連續(xù)3次。觀察項(xiàng)目包括：止皰時(shí)間（d）：水皰停止增多的時(shí)間；結(jié)痂時(shí)間（d）：水皰開(kāi)始干涸結(jié)痂的時(shí)間；止痛時(shí)間即神經(jīng)痛緩解時(shí)間（d）：疼痛減輕30%所需的時(shí)間；后遺神經(jīng)痛發(fā)生率（%）：1個(gè)月后疼痛仍然存在。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈：皮損完全或基本消退，疼痛消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：皮損大部分消退，疼痛明顯減輕，療效指數(shù)≥60%；好轉(zhuǎn)：皮損部分消退，疼痛有一定程度的減輕，療效指數(shù)≥30%；無(wú)效：皮損消退和疼痛減輕不明顯，或有輕度改善，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/本組病例總數(shù)×100%。有效率以痊愈率加顯效率計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用兩個(gè)樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Fisher χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

2.1.1 3組患者止皰時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間、止痛時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，A組均短于B組及C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組短于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 治療組和對(duì)照組止皰、結(jié)痂、脫痂及止痛時(shí)間比較（±s，d）

表1 治療組和對(duì)照組止皰、結(jié)痂、脫痂及止痛時(shí)間比較（±s，d）

組別n止皰結(jié)痂止痛A 63 1.95±0.68 3.08±0.77 2.73±0.85 B 58 2.88±0.73 4.40±0.92 3.40±0.92 C 61 3.64±0.95 5.42±0.99 5.11±1.22 t（A-B）-7.233-8.591-4.158 t（A-C）-11.391-14.765-12.638 t（B-C）-4.885-5.877-8.624 P 0.000 0.000 0.000

2.1.2 治療后第8天3組有效率比較第8天A組痊愈率及有效率均高于B及C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2痊愈率A-B=5.609，χ2有效率A-B=5.567，均P＜0.05；χ2痊愈率A-C=26.407，χ2有效率A-C=14.566，均P＜0.01）；B組痊愈率及有效率均高于C組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2痊愈率B-C=8.161，P＜0.01，χ2有效率B-C=4.811，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療后第8天2組療效比較例

2.1.3 3組后遺神經(jīng)痛發(fā)生率比較A組低于B組及C組，B組低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2A-B=5.373，P＜0.05；χ2A-C=17.251，P＜0.05；χ2B-C=4.610，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組后遺神經(jīng)痛發(fā)生率比較例

2.2 不良反應(yīng)及剔除病例完成治療的182例患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。A組13例（20.63%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中8例雙下肢腫脹，口服安體舒通20 mg，1次/d，腫脹消退，3例頭痛、頭暈，2例腰背酸痛；B組7例（12.07%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，4例頭痛、頭暈，2例腰部不適，1例輸液側(cè)肢體麻木。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。C組8例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2例頭痛、4例訴腰部酸痛，2例惡心、嘔吐。所有不良反應(yīng)均不影響繼續(xù)治療，并于治療過(guò)程中或結(jié)束后消失。所有患者在治療前后血、尿常規(guī)及肝、腎功能及電解質(zhì)檢查均未見(jiàn)明顯異常。

A組共7例患者被剔除，其中2例患者于治療中自行于外院加用中草藥外敷治療，2例患者因自覺(jué)疼痛難忍于治療過(guò)程中加用了止痛藥物治療，3例患者未按規(guī)定回訪及記錄病情變化；B組12例患者被剔除，其中4例因疼痛加用止痛藥物口服，4例加用止痛藥物口服同時(shí)加用復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注，2例患者因治療過(guò)程中自行于中草醫(yī)院加用中草藥外敷于治療而被剔除，2例患者未按要求回訪及記錄病情變化；C組9例患者被剔除，其中3例加用止痛藥，2例于外院進(jìn)行梅花針治療，2例加用復(fù)方甘草酸苷注射液，2例失訪。

3 討論

帶狀皰疹多發(fā)于中老年及免疫功能低下患者發(fā)病率較高，且皮損廣泛、疼痛劇烈者多見(jiàn)。若治療不當(dāng)易繼發(fā)細(xì)菌感染甚至愈后留下疤痕或后遺神經(jīng)痛。目前抗病毒藥物一般使用核昔類抗病毒藥物，此類抗病毒藥物在快速控制癥狀及減輕神經(jīng)痛等方面療效不太滿意。核昔類抗病毒藥物需要通過(guò)磷酸化激酶（Thymidine kinase，TK）的作用，產(chǎn)生磷酸化產(chǎn)物才能發(fā)揮抑制病毒的作用，TK產(chǎn)生變異或缺失是耐藥發(fā)生的重要原因[1]。更昔洛韋是核苷類廣譜抗DNA抗病毒藥物，可選擇性的抑制皰疹病毒的復(fù)制，能減少或避免病毒在神經(jīng)節(jié)內(nèi)的潛伏，1～2次/d靜脈滴注，使用相對(duì)方便。膦甲酸鈉是一種非核苷類抗病毒藥物，化學(xué)名稱為膦甲酸三鈉鹽六水合物。在體外試驗(yàn)中可抑制包括巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型以及水痘-帶狀皰疹病毒等病毒的復(fù)制。膦甲酸鈉不需要磷酸化即能發(fā)揮抗病毒作用，直接針對(duì)病毒DNA聚合酶以及逆轉(zhuǎn)錄酶，其在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生選擇性抑制，故對(duì)阿昔洛韋耐藥的病毒感染也有效[2]。對(duì)核苷類抗病毒藥物耐藥,應(yīng)推薦使用膦甲酸鈉。同時(shí)膦甲酸鈉具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)免疫功能底下的患者也有明顯的治療作用[3-4]，有學(xué)者比較干擾素及膦甲酸鈉治療伴HIV感染的帶狀皰疹患者，發(fā)現(xiàn)膦甲酸鈉組患者療效更佳[5]。

在急性帶狀皰疹期間，感覺(jué)神經(jīng)大面積損傷,部分患者在神經(jīng)愈合過(guò)程中出現(xiàn)一系列暫時(shí)或永久性病理改變，出現(xiàn)與損傷前不一樣的外周和中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能，在皰疹和神經(jīng)愈合后,疼痛依然存在，即為頑固的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Post-herpetic neuralgia，PHN）。有建議帶狀皰疹急性期盡早使用糖皮質(zhì)激素緩解神經(jīng)后根及神經(jīng)節(jié)處的炎癥，以減少神經(jīng)纖維病理性愈合發(fā)生，但在預(yù)防皰疹后遺神經(jīng)痛的作用并不肯定。同時(shí)糖皮質(zhì)激素有造成病毒擴(kuò)散的可能，中重度帶狀皰疹患者多為高齡及免疫功能相對(duì)低下者，部分患者合并有糖皮質(zhì)激素使禁忌癥。故預(yù)防和治療PHN時(shí)既要考慮供選藥物的療效，也要避免其不良反應(yīng)[6]。

注射用復(fù)方甘草酸苷的主要成分是β-甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸等，其中甘草酸苷是其主要成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于皮質(zhì)類固醇，具有非特異性抗炎、抗病毒、抗過(guò)敏、免疫調(diào)節(jié)的糖皮質(zhì)激素樣作用[7-8]，可抑制水痘-帶狀皰疹病毒的生長(zhǎng)及繁殖，還可以抑制病毒從感染性細(xì)胞向未感染細(xì)胞的擴(kuò)散，保護(hù)細(xì)胞膜，減輕脊神經(jīng)節(jié)的炎癥后纖維化，復(fù)方甘草酸苷還通過(guò)活化調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、誘導(dǎo)γ-干擾素產(chǎn)生、調(diào)節(jié)胸腺外T淋巴細(xì)胞分化增殖作用而提高機(jī)體的抗病毒能力，具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)而達(dá)到止痛和預(yù)防后遺神經(jīng)痛發(fā)生的作用。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，膦甲酸鈉聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療組在止皰、結(jié)痂、脫痂時(shí)及疼痛緩解等時(shí)間上均較單用膦甲酸鈉組和單用更昔洛韋組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療7 d后A組痊愈率和有效率均較B、C組高。14 d后復(fù)診，3組患者皮損痊愈率均達(dá)到100%，該結(jié)果跟帶狀皰疹病程自限性有關(guān)。關(guān)于PHN發(fā)生率，A組明顯較B、C組低，B組又低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為，復(fù)方甘草酸苷注射液通過(guò)抗炎、抗病毒、抑制毛細(xì)血管通透性等作用,減輕神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)纖維的炎癥損傷,并通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)；膦甲酸鈉通過(guò)快速抑制充血、水腫、神經(jīng)節(jié)及相應(yīng)神經(jīng)纖維壞死，亦能防止疼痛，并可防止結(jié)締組織形成。二者協(xié)同作用起到了減少PHN發(fā)生率及減輕疼痛程度。

復(fù)方甘草酸苷抗炎、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用既減輕了神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)纖維的損傷，又避免了糖皮質(zhì)激素可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，膦甲酸鈉通過(guò)多環(huán)節(jié)抑制病毒復(fù)制起到協(xié)同作用。膦甲酸鈉聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷注射液治療帶狀皰疹療效更顯著，患者疼痛緩解迅速，皮疹消退快，病程明顯縮短，后遺神經(jīng)痛發(fā)生率明顯較單獨(dú)使用膦甲酸鈉組及更昔洛韋組低。聯(lián)合治療組最常見(jiàn)的不良感應(yīng)是雙下肢腫脹，跟復(fù)方甘草酸苷注射液的類醛固酮作用導(dǎo)致水鈉潴留有關(guān)，使用安體舒通后水腫減輕至消退，3組不良反應(yīng)均較低，且不影響治療，治療結(jié)束后不良反應(yīng)均可自行消失。膦甲酸鈉半衰期長(zhǎng)，只需靜脈滴注1～2次/d，本組病例結(jié)果提示，復(fù)方甘草酸苷注射液聯(lián)合膦甲酸鈉治療帶狀皰疹，1次/d，有效、安全且方便，值得臨床推廣應(yīng)用，膦甲酸鈉和復(fù)方甘草酸苷注射液均具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫的雙重作用，二者聯(lián)合應(yīng)用尤其是適用于皮損較重，免疫功能低下的患者。

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