進(jìn)展期膽囊癌治療模式的研究進(jìn)展

伊力夏提·艾則孜，晏冬

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，烏魯木齊 830011)

膽囊癌(GBC)是膽道系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占膽系腫瘤的2/3，起病隱匿，進(jìn)展迅速，臨床癥狀缺乏特異性，總體5年生存率僅為5%[1,2]。進(jìn)展期膽囊癌指腫瘤侵及膽囊壁肌層以外或肝臟、胃腸、胰腺及網(wǎng)膜等鄰近組織結(jié)構(gòu)受累的患者，占膽囊惡性腫瘤的60%。手術(shù)仍是膽囊癌最有效的治療方式，近年來(lái)不同手術(shù)方式的選擇為進(jìn)展期膽囊癌患者提供了希望[3]，手術(shù)后是否實(shí)行輔助性放化療已成為研究的焦點(diǎn)之一。目前對(duì)進(jìn)展期膽囊癌的治療存在較多爭(zhēng)論。現(xiàn)將進(jìn)展期膽囊癌的治療模式研究進(jìn)展綜述如下。

1　手術(shù)治療

外科手術(shù)切除是目前膽囊癌公認(rèn)的最佳治療手段。進(jìn)展期膽囊癌患者癌細(xì)胞已浸潤(rùn)至肌層、漿膜層，甚至侵及鄰近臟器，膽囊切除術(shù)或腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC術(shù))無(wú)法滿足R0切除的需要，治療效果并不理想[4]。多項(xiàng)回顧性研究表明[5]，進(jìn)展期膽囊癌根治切除組(R0組，即鏡下切緣陰性)中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于R1(鏡下切緣陽(yáng)性)和R2(肉眼切緣陽(yáng)性)切除組。對(duì)進(jìn)展期膽囊癌患者，積極手術(shù)治療能有效改善患者的預(yù)后。

1.1Ⅱ期(T2N0M0)膽囊癌患者的手術(shù)方式選擇及切除范圍根據(jù)共識(shí)[6]，T2期病例雖然無(wú)癌細(xì)胞直接浸潤(rùn)肝實(shí)質(zhì)，但依然存在膽囊床周圍發(fā)生浸潤(rùn)甚至肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因此采取切除肝S4b和S5在內(nèi)的膽囊癌標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)。相關(guān)研究表明膽囊壁肌層與漿膜層之間是淋巴管主要分布區(qū)域，Ⅱ期膽囊癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率接近50%，清掃淋巴結(jié)患者預(yù)后明顯優(yōu)于未行淋巴結(jié)清掃者，術(shù)中常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)(12組、8組)，同時(shí)將術(shù)中胰頭后上方(13a組)淋巴結(jié)活檢結(jié)果作為是否需擴(kuò)大清掃的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

1.2Ⅲ期(T3NOM0)膽囊癌患者的手術(shù)方式選擇及切除范圍若膽囊床受侵<2 cm，切除范圍同T2期患者，這種直接規(guī)則性切除Ⅳb及Ⅴ肝段與不規(guī)則楔形切除肝組織相比，可減少局部肝缺血壞死、肝斷面出血及膽漏等風(fēng)險(xiǎn)，有利于提高手術(shù)安全性；對(duì)肝床浸潤(rùn)深度>2 cm、膽囊頸部病灶或合并第一站淋巴結(jié)陽(yáng)性者(T3N1M0期)，在全面評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能和殘肝體積的前提下，可行右半肝切除或肝右三葉切除術(shù)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌的主要轉(zhuǎn)移方式，研究表明[6]對(duì)于第一站，即肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)陽(yáng)性者，建議術(shù)中常規(guī)行胰頭后上方(13a組)淋巴結(jié)活檢，如果活檢結(jié)果未提示轉(zhuǎn)移，則只需清掃肝十二指腸韌帶(12組)和肝總動(dòng)脈(8組)周圍局部淋巴結(jié)；如證實(shí)為明確轉(zhuǎn)移，則淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃范圍覆蓋肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動(dòng)脈(8組)、胰頭上方(13組)和腹腔動(dòng)脈旁(9組)淋巴結(jié)。Tran等[7]研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)并不能明顯延長(zhǎng)肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間，但可發(fā)現(xiàn)部分跳躍式轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性淋巴結(jié)，因此他們主張擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃應(yīng)成為膽囊癌根治術(shù)中的常規(guī)步驟，目的在于進(jìn)行精確分期以便下一步治療。然而在N2(9,13,14,16組淋巴結(jié))陽(yáng)性者淋巴結(jié)清掃方面爭(zhēng)議頗多，部分學(xué)者認(rèn)為N2期淋巴結(jié)陽(yáng)性并不意味著絕對(duì)手術(shù)禁忌。Nishio等[8]研究結(jié)果顯示，相較于已有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移無(wú)法手術(shù)切除的患者，腹腔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者在接受根治性手術(shù)后預(yù)后相對(duì)較好。但Niu等[9]認(rèn)為第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率明顯升高，對(duì)此類患者不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)。

當(dāng)鄰近臟器受侵犯時(shí)，術(shù)中可根據(jù)實(shí)際情況行受累鄰近臟器聯(lián)合切除術(shù)。有學(xué)者[10]指出，對(duì)于T3期進(jìn)展期膽囊癌病例，連同膽囊切除大部分肝組織能為患者帶來(lái)生存獲益，胰十二指腸切除或其他鄰近臟器的聯(lián)合切除能否延長(zhǎng)患者生存時(shí)間仍值得思考。當(dāng)癌組織侵及肝外膽管時(shí)，可切除膽總管胰腺段至肝總管上緣處的膽管，再行膽腸吻合術(shù)。對(duì)于此期病例，預(yù)防性肝外膽管切除重建與未行肝外膽管切除者間無(wú)明顯生存差異，所以不應(yīng)該常規(guī)行肝外膽管切除，這樣可減少手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后膽漏等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.3ⅣA期(T4N0-1M0)膽囊癌患者的手術(shù)方式選擇及切除范圍對(duì)ⅣA期膽囊癌患者，若無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者全身情況良好，可考慮行右半肝(或肝右三葉)切除、聯(lián)合肝外膽管切除、門(mén)靜脈切除重建、肝胰十二指腸切除、右半結(jié)腸切除等膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)，達(dá)到術(shù)中腫瘤標(biāo)本的R0切除，延長(zhǎng)患者的生存期。如果術(shù)中腹主動(dòng)脈旁16組淋巴結(jié)活檢證實(shí)為轉(zhuǎn)移時(shí)，即為晚期病例(M1期)，無(wú)需做根治性手術(shù)治療；如活檢為陰性，并且無(wú)骨、肺、腦等遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移病灶，積極采取膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)仍有可能為患者帶來(lái)獲益。Kaneoka等[11]研究認(rèn)為，胰十二指腸切除術(shù)(PD)或肝胰十二指腸切除術(shù)(HPD)能提高無(wú)瘤切緣率，能為耐受該手術(shù)的中晚期患者提供較長(zhǎng)生存期，但HPD術(shù)的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、操作復(fù)雜、并發(fā)癥多，與此同時(shí)這類患者術(shù)前重要臟器功能(如心、肺等)和一般情況較差，再加上肝十二指腸韌帶輪廓不清，甚至周圍轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合成團(tuán)塊狀時(shí)，冒險(xiǎn)實(shí)施的HPD術(shù)并不能明顯改善患者預(yù)后。所以對(duì)ⅣA期患者考慮行HPD術(shù)時(shí)，手術(shù)指征需慎重把握，嚴(yán)格選擇病例。

2　 化療

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為膽囊癌對(duì)化療敏感性較差，除了常用于膽道系統(tǒng)、胰腺的吉西他濱、替吉奧、鉑類及5-氟尿嘧啶外，尚未見(jiàn)其他藥物能夠有效抑制或殺滅膽系來(lái)源的癌細(xì)胞。探尋新的標(biāo)準(zhǔn)、尋找有效的化療方案仍是臨床研究的焦點(diǎn)之一。

2.1術(shù)前新輔助化療(NACT) 對(duì)侵犯鄰近臟器或局部腫瘤不可切除的進(jìn)展期膽囊癌患者，NACT可使部分患者腫瘤分期降期，增加手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。Sirohi等[12]在對(duì)局部進(jìn)展期膽囊癌患者進(jìn)行以“吉西他濱聯(lián)合鉑類”為基礎(chǔ)的NACT研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)NACT后48.6%的患者可行手術(shù)切除，且術(shù)后總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期(40.9個(gè)月和25.8個(gè)月)均超過(guò)同期接受其他治療方式的患者。另一項(xiàng)回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)，對(duì)局部不可切除的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤患者，行吉西他濱單藥方案NACT，其中36.4%(8/22)患者重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后患者預(yù)后明顯改善。但更多研究表明，NACT并不能為患者贏得理想的手術(shù)切除機(jī)會(huì)，即使NACT后行手術(shù)治療亦很難達(dá)到R0切除，多數(shù)學(xué)者不建議對(duì)膽囊癌患者進(jìn)行NACT。

2.2手術(shù)切除后輔助化療在一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[14]，癌細(xì)胞侵犯膽囊壁漿肌層甚至鄰近臟器受累者(≥T2期)接受術(shù)后輔助化療后其無(wú)瘤生存期和總生存期明顯延長(zhǎng)。有研究指出，術(shù)后輔助化療并不能明顯改善Ⅱ期膽囊癌患者預(yù)后，但是Ⅲ期和ⅣA期患者可以從術(shù)后輔助化療中獲益。在一項(xiàng)納入4 700多例膽囊癌病例的大樣本回顧性研究中[15]，術(shù)后行輔助化療的患者5年生存率(33%)低于術(shù)后未行輔助化療者(45%)，分析原因可能與化療方案缺乏一致性、資料的時(shí)間跨度較大等有關(guān)?？傮w來(lái)說(shuō)，膽囊癌術(shù)后輔助化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究較少，需要更多前瞻性臨床研究來(lái)進(jìn)一步確定術(shù)后輔助化療在膽囊癌治療中的作用。

2.3晚期病例姑息性化療在一項(xiàng)納入400例無(wú)法手術(shù)的膽囊癌病例對(duì)照研究中，兩組分別用吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案和吉西他濱單藥方案治療24周，結(jié)果GP方案治療組的患者總生存期、中位無(wú)進(jìn)展生存期明顯高于吉西他濱單藥治療組。吉西他濱聯(lián)合GP方案逐漸被公認(rèn)為膽道系統(tǒng)惡性腫瘤化療的最佳方案之一[16,17]。研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案化療對(duì)晚期膽囊癌的總有效率30%，腫瘤控制率70%，同時(shí)可明顯減輕患者惡心、嘔吐及骨髓抑制等不良反應(yīng)[18]。而腹腔及腹壁轉(zhuǎn)移者，行腹腔熱灌注化療對(duì)控制腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移及癌性腹水起到一定作用。童建東等[19]研究表明，姑息性化療組(20例)和最佳支持治療組(19例)的臨床受益反應(yīng)率和平均生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為對(duì)晚期病例姑息性化療并不能為患者帶來(lái)生存獲益。

3　 放療

放療在膽囊癌中的應(yīng)用相對(duì)較少，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)手術(shù)切緣陰性的患者，術(shù)后輔助放療并不能明顯改善預(yù)后。但對(duì)無(wú)法手術(shù)切除或術(shù)后切緣陽(yáng)性者實(shí)施放療，可減緩病情惡化進(jìn)程。國(guó)外一項(xiàng)大樣本的回顧性研究結(jié)果表明[20],在入組的3 187例膽囊癌患者中近600例接受放療者中位生存時(shí)間約14個(gè)月；相反，未接受放療者生存時(shí)間明顯縮短，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這種預(yù)后差異在淋巴結(jié)陽(yáng)性者或肝臟受累者更明顯。Kim等[21]在一項(xiàng)47例術(shù)后輔助放療的膽囊癌病例研究中指出,只要原發(fā)腫瘤完整(R0)切除，即使未行淋巴結(jié)清掃，術(shù)后輔助放療仍能明顯改善患者預(yù)后。美國(guó)的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果表明[22]，術(shù)后放療對(duì)T2期以上進(jìn)展期膽囊癌患者療效更顯著，將放療視為能減少進(jìn)展期膽囊癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要輔助手段，可從中獲得較滿意的治療效果。近年來(lái)國(guó)內(nèi)也有較多的臨床研究表明，進(jìn)展期膽囊癌患者中接受術(shù)后輔助放療者生存時(shí)間為9.7～16.9個(gè)月，而單純手術(shù)組生存期6.3～14.3個(gè)月，其中術(shù)后放療在Ⅲ期和ⅣA期病例中作用更突出。放療對(duì)于殘留的膽囊癌組織有較理想的抑制和殺死作用，其臨床療效仍需進(jìn)一步深入研究和大量臨床數(shù)據(jù)的支持。

4　姑息性治療

對(duì)于肝內(nèi)彌漫性轉(zhuǎn)移、受累肝十二指腸韌帶輪廓不清、重要血管主干受侵或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等無(wú)法行根治性手術(shù)切除的晚期膽囊癌患者，姑息性減瘤手術(shù)不能給患者帶來(lái)實(shí)質(zhì)性改變或提高生存率，反而會(huì)增加創(chuàng)傷，且有腹腔內(nèi)播散轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，不建議做減瘤手術(shù)。對(duì)于晚期膽囊癌伴不同部位梗阻(如膽道梗阻和消化道梗阻)，采取以解除梗阻癥狀為主要目標(biāo)的姑息性手術(shù)，包括經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架植入內(nèi)引流術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(PTCD)、膽-腸吻合術(shù)、胃-空腸吻合術(shù)等，其1年生存率明顯優(yōu)于保守治療的患者(12.7% vs 0%)。

5　 基因治療與靶向治療

流行病學(xué)研究表明[23]，膽囊癌患者中女性發(fā)病率高于男性，約3∶1。雌激素常與靶組織中的雌激素受體結(jié)合(ERS)，而膽囊癌組織中ER受體處于活躍狀態(tài)，其高表達(dá)水平預(yù)示著較低的腫瘤分化程度和較差的患者預(yù)后。研究表明，近15%的進(jìn)展期膽囊癌患者HER2基因呈高表達(dá)狀態(tài)，相比于HER2陰性者，前者腫瘤細(xì)胞異型性更明顯，總體預(yù)后更差[24]。Letelier等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)在進(jìn)展期膽囊癌中處于較高表達(dá)水平(81%)，而在慢性膽囊炎中低表達(dá)(5.1%)，這意味著VEGF-A可作為膽囊癌腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)其生物學(xué)行為。Jin等[26]研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a基因在膽囊癌中有腫瘤抑制作用，如果膽囊癌細(xì)胞中同時(shí)存在過(guò)長(zhǎng)端粒和miR-34a基因低表達(dá)狀態(tài)，則預(yù)示著患者預(yù)后較差。通過(guò)對(duì)膽囊癌細(xì)胞基因水平和分子結(jié)構(gòu)的深入研究，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到了關(guān)鍵分子信號(hào)通路及其致癌作用，這有助于我們確定靶標(biāo)并進(jìn)行個(gè)體化治療，如MAPK、Hedgehog、PI3K/AKT/mTOR、ErbB和血管再生等成為膽囊癌靶向治療的新目標(biāo)和突破點(diǎn)[27]。通過(guò)將膽系腫瘤的分子結(jié)構(gòu)和基因水平與靶向治療結(jié)合在一起，可為膽囊惡性腫瘤患者提供更為精確的治療和更佳的預(yù)后。

綜上所述，目前對(duì)進(jìn)展期膽囊癌患者來(lái)說(shuō)，根治性手術(shù)切除仍是惟一可能治愈的手段，應(yīng)加強(qiáng)以多學(xué)科聯(lián)合治療為基礎(chǔ)的個(gè)體化綜合治療，提高對(duì)膽囊癌高危人群的防治力度，提高早診率，不斷完善外科手術(shù)，探討最佳輔助治療方式。

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