慢性炎癥促肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張婷婷，梁軍

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院，北京102206)

2011年Hanahan等[1]在Cell發(fā)表綜述將逃避免疫殺傷及促腫瘤炎癥反應(yīng)補(bǔ)充為新的腫瘤特征。研究表明多種腫瘤的發(fā)生源于慢性炎癥的長(zhǎng)期刺激。肝細(xì)胞癌(HCC)是典型的炎癥相關(guān)惡性腫瘤的代表之一?？赡軐?dǎo)致HCC的病因主要包括慢性乙型肝炎病毒(HBV)、慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精性肝病、代謝綜合征如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性黃曲霉素中毒等[2]。在我國(guó)約80%以上的HCC患者伴發(fā)HBV感染。慢性炎癥可持續(xù)表達(dá)炎性細(xì)胞因子，募集炎癥和免疫細(xì)胞，活化的炎癥細(xì)胞能釋放大量的活性氧和一氧化氮反應(yīng)活性物等，肝細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于這種氧化應(yīng)激狀態(tài)，易導(dǎo)致DNA損傷等基因組的異常改變、表觀遺傳學(xué)改變、誘導(dǎo)翻譯后修飾信號(hào)的異常激活等，最終導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生。同時(shí)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路、IL-6介導(dǎo)的Jak-STAT3信號(hào)通路的活化亦參與了這些過(guò)程。此外，慢性炎癥亦可通過(guò)釋放相關(guān)的細(xì)胞因子募集大量的骨髓祖細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，在腫瘤微環(huán)境的作用下演化為不同類(lèi)型的免疫抑制細(xì)胞，形成一種免疫抑制的環(huán)境，進(jìn)而有助于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控，隨著自身血管的生長(zhǎng)，這些細(xì)胞逐漸發(fā)育并成熟，在趨化因子的作用下突破基底膜向遠(yuǎn)處擴(kuò)散轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)就慢性炎癥促肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1　 細(xì)胞因子

1.1IL-6研究證實(shí)IL-6是一個(gè)具有促生長(zhǎng)、抗凋亡、血管新生、控制炎癥反應(yīng)等多重功能的細(xì)胞因子，亦是NF-κB和JAK-STAT3等炎癥相關(guān)信號(hào)通路的重要效應(yīng)分子[3]。IL-6可由髓樣細(xì)胞如活化的Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生，在肝細(xì)胞受損、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)時(shí)，明顯上調(diào)，是促進(jìn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞癌的重要因素[4]。在DEN誘導(dǎo)的HCC實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，IL-6敲除的小鼠發(fā)展為HCC的比例明顯縮小，直接驗(yàn)證了IL-6的促癌形成作用。在另一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)[5]，IL-6可加重雄性小鼠肝臟的炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞代償性增殖和腫瘤發(fā)展。在雌性小鼠中，雌激素通過(guò)抑制HGF、IL-6的產(chǎn)生進(jìn)而調(diào)控炎性腫瘤微環(huán)境，抑制HCC細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移。這可能是臨床HCC患者中男性比例遠(yuǎn)超女性比例的原因。另外，IL-6還是肥胖和HCC間的聯(lián)系樞紐，在肥胖小鼠體內(nèi)IL-6、TNF-α表達(dá)明顯上調(diào)，并通過(guò)引發(fā)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括STAT3、ERK等的活化，隨后激活細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)相關(guān)的靶基因并使其發(fā)揮效應(yīng)[6]。

1.2TNF-αTNF-α是促炎環(huán)境中主要的細(xì)胞因子和參與者?？捎删奘杉?xì)胞、中性粒細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等多種類(lèi)型細(xì)胞分泌。TNF-α不僅參與正常肝細(xì)胞再生過(guò)程，亦參與HCC的病理生理過(guò)程包括促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管新生、侵襲及轉(zhuǎn)移。研究顯示在炎癥誘導(dǎo)HCC的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，體外給予TNF-α中和抗體可明顯抑制HCC的發(fā)展[7]。此外，TNF-α可協(xié)同HBx蛋白，通過(guò)正反饋機(jī)制激活NF-κB，并促進(jìn)NF-κB調(diào)控的基因表達(dá)上調(diào)[8]。同時(shí)研究還證實(shí)TNF-α/活性氧/HIF-1通路可調(diào)控FoxM1表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡[9]。

1.3IL-17IL-17主要由Th17細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等分泌，其作為促炎細(xì)胞因子家族成員，具有強(qiáng)大的促炎癥反應(yīng)及介導(dǎo)維持炎癥反應(yīng)功能。一方面，IL-17可通過(guò)趨化因子直接或間接招募中性粒細(xì)胞進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤血管新生、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)展[10];另一方面IL-17被認(rèn)為可促進(jìn)HCC的腫瘤逃逸[11]。IL-17可刺激巨噬細(xì)胞表達(dá),其他炎性細(xì)胞因子如IL-1 、IL-10、TNF-α等分泌的細(xì)胞因子可上調(diào)B7-H1表達(dá)，隨后在癌旁間質(zhì)中攜帶B7-H1分子的巨噬細(xì)胞可通過(guò)B7-H1信號(hào)抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。同時(shí)亦有研究表明癌旁間質(zhì)中產(chǎn)IL-17的Th17細(xì)胞大量浸潤(rùn)與HCC的發(fā)展有明顯相關(guān)性[12]。

2　 慢性炎癥相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1NF-κB信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄因子NF-κB不是一個(gè)單一蛋白分子，而是一個(gè)基因轉(zhuǎn)錄因子家族。在哺乳動(dòng)物中NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族(又稱(chēng)Rel家族)包含5種蛋白，分屬2系，分別為NF-κB 1(p50)、NF-κB 2(p52)、Rel-A (p65)、Rel-B和c-Rel。其中Rel-A (p65)、Rel-B和c-Rel 合成時(shí)就是成熟的形式，另外2個(gè)蛋白NF-κB 1(p50)、NF-κB 2(p52)則分別由前體蛋白p105和p100降解后變?yōu)槌墒煨问?。通常所說(shuō)的NF-κB就是指具有主要生物活性的p50/p65異源二聚體。在多數(shù)細(xì)胞中，靜息狀態(tài)下的NF-κB二聚體通常是與IκB家族成員結(jié)合以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)體細(xì)胞受到各種刺激如脂多糖、細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1等)、活性氧、微生物產(chǎn)物等作用時(shí)，通過(guò)其各自相對(duì)應(yīng)的激酶激活I(lǐng)KK，引發(fā)IκB氨基末端的絲氨酸快速磷酸化，暴露出NF-κB的核定位序列，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)。激活狀態(tài)的NF-κB才能參與炎癥、免疫、腫瘤細(xì)胞增殖等多種反應(yīng)的基因調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)幾乎在病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝細(xì)胞癌等任何一種慢性肝病中，NF-κB信號(hào)通路均被激活[13]。在慢性炎癥誘導(dǎo)的HCC小鼠模型中，通過(guò)抑制NF-κB的活性減緩HCC的進(jìn)展，同時(shí)亦提示NF-κB的活化促進(jìn)了TNF-α的分泌，進(jìn)而促進(jìn)了惡性腫瘤細(xì)胞抗凋亡基因和增殖基因表達(dá)。在另一關(guān)于淋巴毒素α、β轉(zhuǎn)基因HCC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，淋巴毒素α、β轉(zhuǎn)基因通過(guò)肝細(xì)胞依賴(lài)IKK-β的方式產(chǎn)生各種趨化因子如CCL2、CCL7、CXCL1、CXCL10，可招募炎癥細(xì)胞并誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，并隨后發(fā)展為HCC。敲除肝細(xì)胞特異性IKK-β后NF-κB活性受到抑制，并進(jìn)而顯著降低HCC的發(fā)展速度[14]。以上實(shí)驗(yàn)性研究從側(cè)面提示NF-κB信號(hào)通路的激活參與了細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，這些分泌的因子維持了一個(gè)炎性環(huán)境，并由此促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展。

2.2JAK-STAT3信號(hào)通路JAK-STAT信號(hào)通路參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等重要的生物學(xué)過(guò)程。經(jīng)典的JAK-STAT信號(hào)通路傳遞過(guò)程主要由三部分組成：酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶(JAK)及轉(zhuǎn)錄因子(STAT)。當(dāng)部分細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素等與細(xì)胞膜的相應(yīng)受體結(jié)合后引起受體分子二聚化，使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過(guò)交互的酪氨酸磷酸化而活化，STAT在活化的JAK作用下酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化并與另一個(gè)STAT單體的SH2區(qū)域可逆性結(jié)合，形成二聚體移位至細(xì)胞核，在核內(nèi)其DNA結(jié)合區(qū)與特異的DNA結(jié)合，促進(jìn)特異基因的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、血管新生、抗凋亡等生物學(xué)作用[15]。STAT3是炎癥相關(guān)HCC的重要促進(jìn)因素[16]。STAT3及其磷酸化蛋白在HCC病理組織樣本中的表達(dá)相對(duì)于周?chē)┡越M織及正常健康人群的肝組織而言明顯上調(diào)。同時(shí)亦有研究發(fā)現(xiàn)在STAT3陽(yáng)性的HCC樣本中約60%的患者STAT3蛋白發(fā)生磷酸化，且發(fā)生STAT3磷酸化的患者生物學(xué)行為更險(xiǎn)惡[17]。目前引發(fā)HCC患者STAT3信號(hào)通路活化的機(jī)制尚未完全清楚，主要受腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的刺激。IL-6、IL-11及IL-22可能是STAT3活化的主要細(xì)胞因子之一。DEN誘導(dǎo)HCC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，當(dāng)給予肝細(xì)胞特異性STAT3基因缺陷小鼠DEN進(jìn)行誘導(dǎo)時(shí)，其發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)較正常小鼠明顯降低[17]。

2.3HMGB1-RAGE信號(hào)通路近年來(lái)HMGB1被認(rèn)為是一個(gè)重要的炎性分子，參與細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、組織修復(fù)等多種病理生理過(guò)程[18]，并在各種類(lèi)型腫瘤中發(fā)揮重要作用[19]。RAGE作為HMGB1的關(guān)鍵受體，組成了HMGB1-RAGE信號(hào)通路，在HCC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。體外通過(guò)siRNA敲除RAGE基因可明顯抑制HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)[20]。研究表明HMGB1和RAGE共表達(dá)與多種惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[21]。當(dāng)細(xì)胞外HMGB1結(jié)合RAGE受體后，依次激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，HMGB1和RAGE能協(xié)同增強(qiáng)線粒體復(fù)合酶Ⅰ的活性，ATP 的產(chǎn)生，腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。

3　促炎腫瘤微環(huán)境

3.1中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞是機(jī)體最為豐富的一種白細(xì)胞類(lèi)型，并作為宿主抵御外界感染性微生物入侵的第一道防線中關(guān)鍵效應(yīng)分子。研究表明中性粒細(xì)胞可釋放蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，產(chǎn)生血管生成相關(guān)細(xì)胞因子，有效調(diào)控腫瘤新生血管形成，并通過(guò)釋放多種蛋白酶調(diào)控組織重塑[22]。瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)程度被認(rèn)為與HCC預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)，即浸潤(rùn)程度越密，炎癥反應(yīng)越重，HCC患者預(yù)后越差。研究表明CD15+TINs可通過(guò)透明質(zhì)酸介導(dǎo)的TLR4/PI3K/Akt信號(hào)通路促惡性腫瘤細(xì)胞的遷移，還可通過(guò)表達(dá)β-整合素結(jié)合腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的胞內(nèi)黏附分子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲能力[23]。

3.2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞主要起源于單核細(xì)胞系祖細(xì)胞，經(jīng)過(guò)血液循環(huán)后在趨化因子的作用下被募集到各種組織中，并在組織中分化成巨噬細(xì)胞，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和病原體的清除、殘余適應(yīng)性免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞又稱(chēng)之為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)。TAMs具有表型可變性和功能多樣性等特點(diǎn)。不同的活化環(huán)境可使巨噬細(xì)胞發(fā)生不同的極化[24]。當(dāng)巨噬細(xì)胞被微生物產(chǎn)物如脂多糖、Th1細(xì)胞因子如干擾素γ(IFN-γ)等刺激物以經(jīng)典方式活化時(shí)，極化為M1型，主要功能是消滅病原微生物、腫瘤細(xì)胞、釋放大量炎性細(xì)胞因子等；當(dāng)受到Th2細(xì)胞因子細(xì)胞如IL-4、IL-13、糖皮質(zhì)激素等誘導(dǎo)時(shí)，則極化為M2型，主要功能特點(diǎn)表現(xiàn)為抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤血管形成、組織重建和修復(fù)、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、釋放抗炎細(xì)胞因子等。腫瘤微環(huán)境中TAMs所履行的角色是復(fù)雜的，具有高度的異質(zhì)性，其抗瘤和促瘤能力并非由哪種單一的細(xì)胞類(lèi)型決定，而是依賴(lài)于整個(gè)腫瘤微環(huán)境。同時(shí)巨噬細(xì)胞是一種可塑性細(xì)胞，很難進(jìn)行絕對(duì)地分類(lèi)。

3.3基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)MMPs是引發(fā)組織重塑、炎癥反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移的重要介質(zhì)。它們是腫瘤微環(huán)境的重要調(diào)控者，且參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。MMPs是以非活性的形式被釋放，當(dāng)其受到Twist 1、局部黏附酶、HBVx蛋白、血漿纖維蛋白溶酶的激活后，以活化的形式發(fā)揮其效應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中MMPs不僅對(duì)其周?chē)g質(zhì)具有蛋白水解作用，且參與調(diào)控腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的活化。高表達(dá)的MMP-9被認(rèn)為與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的活化密切相關(guān)，并通過(guò)降解骨橋蛋白前體使其活化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

3.4氧化應(yīng)激腫瘤微環(huán)境中的炎癥免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞本身是內(nèi)源性活性氧和氧自由基等氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要來(lái)源。在急性炎癥反應(yīng)階段，氧化應(yīng)激復(fù)合物的釋放有利于消除病原體，但持續(xù)存在的慢性炎癥將致上皮細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于氧化應(yīng)激狀態(tài)下，可導(dǎo)致基因組的異常改變?nèi)鏒NA突變、蛋白質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)翻譯后修飾信號(hào)的異常激活等。如Wnt/β-catenin信號(hào)通路的特定基因突變就被認(rèn)為與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，并協(xié)同導(dǎo)致肝癌的形成[25]。此外，癌旁組織中氧化應(yīng)激途徑的改變可預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。大量ROS可增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的侵襲能力，并通過(guò)促進(jìn)MMP的表達(dá)有助于腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[26]。

4　miRNAs

miRNAs是一類(lèi)18～22核苷酸序列的非編碼RNA，在惡性腫瘤患者中，miRNAs能作用于腫瘤啟動(dòng)子或抑制基因，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。它們既可能發(fā)生過(guò)表達(dá)，在功能上類(lèi)似于原癌基因；亦可能在多種惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)或缺失，在功能上類(lèi)似于抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)多種miRNAs的異常表達(dá)參與了HCC的發(fā)生發(fā)展[27]。

綜上所述，各種基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究不斷證明了慢性炎癥通過(guò)各種方式和途徑參與了HCC形成、侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程。本研究從促炎細(xì)胞因子、炎癥相關(guān)信號(hào)通路、腫瘤微環(huán)境三個(gè)方面，闡述慢性炎癥促HCC的可能作用機(jī)制及相關(guān)方面研究進(jìn)展，將有助于逐步理解慢性炎癥如何精確調(diào)控HCC的發(fā)生發(fā)展，并期待未來(lái)能從這些可能作用機(jī)制角度出發(fā)設(shè)計(jì)出相應(yīng)新的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation[J]. Cell, 2011,144(5):646-674.

[2] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87-108.

[3] Taniguchi K, Karin M. Il-6 and related cytokines as the critical lynchpins between Inflammation and cancer[J]. Semin Immunol, 2014,26(1):54-74.

[4] Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Therapeutic targeting of the interleukin-6 receptor[J]. Ann Rev Pharmacol, 2012,52:199-219.

[5] Wang YC, Xu GL, Jia WD, et al. Estrogen suppresses metastasis in rat hepatocellular carcinoma through decreasing interleukin-6 and hepatocyte growth factor expression[J]. Inflammation, 2012,35(1):143-149.

[6] Park EJ, Lee JH, Yu GY, et al. Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression[J]. Cell, 2010,140(2):197-208.

[7] Pikarsky E, Porat RM, Stein I, et al. Nf-κb functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer[J]. Nature, 2004,431(7007):461-466.

[8] Shukla R, Yue J, Siouda M, et al. Proinflammatory cytokine Tnf-α increases the stability of hepatitis b virus x protein through NF-κB signaling[J]. Carcinogenesis, 2011,32(7):978-985.

[9] Xia L, Mo P, Huang W, et al. The TNF-α/ROS/HIF-1-induced upregulation of foxmi expression promotes hcc proliferation and resistance to apoptosis[J]. Carcinogenesis, 2012,33(11):2250-2259.

[10] Gu FM, Li QL, Gao Q, et al. Il-17 induces akt-dependent IL-6/jak2/stat3 activation and tumor progression in hepatocellular carcinoma[J]. Mol Cancer, 2011,10(1):1.

[11] Murdoch C, Muthana M, Coffelt SB, et al. The role of myeloid cells in the promotion of tumour angiogenesis[J]. Nat Rev Cancer, 2008,8(8):618-631.

[12] Zhao Q, Xiao X, Wu Y, et al. Interleukin-17-educated monocytes suppress cytotoxic t-cell function through b7-h1 in hepatocellular carcinoma patients[J]. Eur J Immunol, 2011,41(8):2314-2322.

[13] Luedde T, Schwabe RF. Nf-κB in the liver-linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastro Hepat, 2011,8(2):108-118.

[14] Haybaeck J, Zeller N, Wolf MJ, et al. A lymphotoxin-driven pathway to hepatocellular carcinoma[J]. Cancer cell, 2009,16(4):295-308.

[15] Yoshimura A, Naka T, Kubo M. Socs proteins, cytokine signalling and immune regulation[J]. Nat Rev Immunol, 2007,7(6):454-465.

[16] Subramaniam A, Shanmugam MK, Perumal E, et al. Potential role of signal transducer and activator of transcription (stat) 3 signaling pathway in inflammation, survival, proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma[J]. BBA Rev Cancer, 2013,1835(1):46-60.

[17] He G, Yu GY, Temkin V, et al. Hepatocyte ikkβ/nf-κb inhibits tumor promotion and progression by preventing oxidative stress-driven stat3 activation[J]. Cancer Cell, 2010,17(3):286-297.

[18] Kang R, Chen R, Zhang Q, et al. Hmgb1 in health and disease[J]. Mol Aspects Med, 2014,40:1-116.

[19] S?reide K, Sund M. Epidemiological-molecular evidence of metabolic reprogramming on proliferation, autophagy and cell signaling in pancreas cancer [J]. Cancer Lett, 2015,356(2):281-288.

[20] Zhou TB. Role of high mobility group box 1 and its signaling pathways in renal diseases[J]. J Recept Signal Transd, 2014,34(5):348-350.

[21] Chen RC, Yi PP, Zhou RR, et al. The role of hmgb1-rage axis in migration and invasion of hepatocellular carcinoma cell lines[J]. Mol Cell Biochem, 2014,390(1-2):271-280.

[22] Farbod S, Mallika S, Thompson JD, et al. Role of bv8 in neutrophil-dependent angiogenesis in a transgenic model of cancer progression[J]. P Natl A Sci India B, 2008,105(7):2640-2645.

[23] Wu Y, Zhao Q, Peng C, et al. Neutrophils promote motility of cancer cells via a hyaluronan‐mediated tlr4/pi3k activation loop[J]. J Pathol, 2011,225(3):438-447.

[24] Biswas SK, Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: Cancer as a paradigm[J]. Nat Immunol, 2010,11(10):889-896.

[25] Guichard C, Amaddeo G, Imbeaud S, et al. Integrated analysis of somatic mutations and focal copy-number changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma[J]. Nat Genet, 2012,44(6):694-698.

[26] Chung JS, Park S, Park SH, et al. Overexpression of romo1 promotes production of reactive oxygen species and invasiveness of hepatic tumor cells[J]. Gastroenterology, 2012,143(4):1084-1094.

[27] Wong C, Kai A, Tsang F, et al. Regulation of hepatocarcinogenesis by micrornas[J]. Front Biosci, 2012,5:49-60.