間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體對(duì)心肌和血管的保護(hù)作用研究進(jìn)展

馬睦棣，陳燦

(1廣東醫(yī)科大學(xué)心血管疾病研究室，廣東湛江 524001 2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)

干細(xì)胞療法對(duì)心血管疾病治療的研究主要集中在如何讓移植細(xì)胞高效彌補(bǔ)損失心肌細(xì)胞和組織。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的直接心內(nèi)膜移植已被證明是相對(duì)安全的，但MSCs移植可導(dǎo)致心肌、血管損傷。血管內(nèi)移植可導(dǎo)致遠(yuǎn)端微血管閉塞；移植的活細(xì)胞可能出現(xiàn)腫瘤性生長(zhǎng)和意外分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞等其他細(xì)胞類型；且細(xì)胞還可因與宿主心肌或血管組織耦聯(lián)失敗而誘發(fā)心律失常[1]。MSCs來(lái)源外泌體的發(fā)現(xiàn)將心血管疾病的治療引入了新思路。外泌體可以避免可溶性生物因子傳遞過(guò)程中遇到的難題，具有磷脂膜囊泡結(jié)構(gòu)的外泌體不僅能負(fù)載大量的生物因子，還能保護(hù)內(nèi)容物免受降解酶或化學(xué)物質(zhì)的侵害并將其傳遞到靶細(xì)胞，在內(nèi)環(huán)境中維持信號(hào)物質(zhì)的生物活性[2]。在體外通過(guò)鑒定MSCs來(lái)源外泌體中的成分并篩選出心臟保護(hù)因子，可降低旁分泌途徑中有害物質(zhì)傳遞到靶細(xì)胞的概率，這更符合臨床應(yīng)用的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。MSCs來(lái)源外泌體無(wú)法代替移植細(xì)胞彌補(bǔ)丟失的心肌細(xì)胞，但其可減少M(fèi)SCs移植手術(shù)導(dǎo)致的心肌和血管損傷?，F(xiàn)將MSCs來(lái)源外泌體對(duì)心肌和血管的保護(hù)作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 MSCs來(lái)源的外泌體的功能

MSCs最初來(lái)源于早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的中胚層和外胚層，存在脂肪組織、骨膜、肝、肺和肌肉組織等組織和器官中。MSCs具有多種獲取途徑，可通過(guò)抽吸骨髓內(nèi)容物、脂肪等分離提取，且體外增殖能力高。MSCs的免疫抑制性使其可用于同種異體間的移植[2]。在一定刺激下，MSCs可分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，可修復(fù)心肌梗死后心臟，重建心臟血運(yùn)[3]。但移植后僅有少數(shù)MSCs存活并發(fā)揮作用，多數(shù)移植MSCs無(wú)法分化為特定細(xì)胞類型，表明可能存在其他機(jī)制調(diào)控MSCs的生物功能。MSCs可分泌多種調(diào)節(jié)血管生成、免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，對(duì)心臟起保護(hù)作用，如促進(jìn)血管再生、促進(jìn)心肌修復(fù)和改善心臟重塑等[4]。

外泌體最初被認(rèn)為只是在網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟期間形成的小囊泡，介導(dǎo)清除來(lái)自紅細(xì)胞中不需要的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。干細(xì)胞等多種細(xì)胞類型均可釋放外泌體。細(xì)胞間在進(jìn)行物質(zhì)信息傳遞時(shí)會(huì)分泌大量外泌體、微泡體、核外顆粒和凋亡小體等質(zhì)膜微囊，其中發(fā)揮主要信息傳遞效應(yīng)的是外泌體[5]。外泌體包含在多泡體(MVB)[6]內(nèi)，具有與宿主細(xì)胞膜相同的膜取向，富含脂質(zhì)、膽固醇、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺等。外泌體主要作為內(nèi)源性蛋白質(zhì)與核酸等物質(zhì)的運(yùn)輸載體，通過(guò)受體-配體的相互作用、膜融合或靶細(xì)胞內(nèi)化等方式在細(xì)胞間進(jìn)行信息傳遞[5]。

MSCs來(lái)源外泌體對(duì)心肌、血管細(xì)胞間的信號(hào)傳遞和心血管疾病的發(fā)病機(jī)制、治療方案等研究均具有重要價(jià)值。MSCs來(lái)源外泌體具有磷脂膜囊泡結(jié)構(gòu)，不僅能負(fù)載大量的生物因子，還能保護(hù)內(nèi)容物免受降解酶或化學(xué)物質(zhì)的侵害并將其傳遞到靶細(xì)胞，在內(nèi)環(huán)境中維持信號(hào)物質(zhì)的生物活性[7]。

2 MSCs來(lái)源外泌體對(duì)心肌和血管的保護(hù)作用

2.1 促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞屬于不可再生細(xì)胞，在心肌梗死后心肌細(xì)胞不可避免地發(fā)生進(jìn)行性壞死和凋亡。MSCs來(lái)源外泌體可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，在抑制缺血缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡中起重要作用。細(xì)胞凋亡伴隨DNA損傷，出現(xiàn)核p53誘導(dǎo)PUMA蛋白(可抑制抗凋亡BCL-2譜系)的表達(dá)。PUMA蛋白破壞胞質(zhì)p53和抗凋亡蛋白BCL-xL間相互作用，促進(jìn)p53直接活化BAX和BAK，最終促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8]。Yu等[9]發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)GATA-4基因的MSCs可分泌高表達(dá)miR-221的細(xì)胞微泡(MVs)，miR-221可通過(guò)降低PUMA蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，并顯著增強(qiáng)其對(duì)心臟的保護(hù)作用。因此，MSCs來(lái)源外泌體在細(xì)胞凋亡后通過(guò)miR-221介導(dǎo)抑制PUMA蛋白，彌補(bǔ)DNA損失帶來(lái)的負(fù)面影響而起到抗凋亡作用。Yu等[10]最新研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)GATA-4的 MSCs分泌的外泌體中還高表達(dá)miR-19a(抗凋亡相關(guān)miRNA)，并通過(guò)特異性下調(diào)PTEN 蛋白激活 AKT 及ERK信號(hào)通路，提高心肌梗死后心肌細(xì)胞的存活率。研究[11]報(bào)道，缺血預(yù)處理后MSCs分泌的富含miR-22的外泌體可減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌缺血性損傷，而miR-22的抗凋亡作用是通過(guò)直接靶向Mecp2蛋白所介導(dǎo)的。

攜帶miRNA的MSCs來(lái)源外泌體通過(guò)直接靶向凋亡相關(guān)蛋白而抑制心肌細(xì)胞凋亡，且一定程度改善心臟功能，即MSCs來(lái)源外泌體作為生物制劑可根據(jù)心臟疾病發(fā)病的分子機(jī)制作具體治療，并且其靶向性使得治療更具有目的性；同時(shí)MSCs來(lái)源外泌體的靶向治療不良反應(yīng)少。

2.2 抑制血管重構(gòu) 血管重構(gòu)是基于血流動(dòng)力學(xué)改變所引起的血管適應(yīng)性反應(yīng)，其中涉及細(xì)胞的增殖、遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解。MSCs來(lái)源的外泌體對(duì)血管的保護(hù)作用除了促進(jìn)血管新生，還可抑制血管重構(gòu)。研究[12]報(bào)道在肺動(dòng)脈高壓的大鼠模型中，MSCs經(jīng)靜脈內(nèi)和氣管內(nèi)移植均可降低肺動(dòng)脈壓力和減輕肺動(dòng)脈重塑，可能是MSCs通過(guò)分泌活性物質(zhì)抑制Smad2磷酸化而實(shí)現(xiàn)的，說(shuō)明MSCs的旁分泌活性可抑制血管重構(gòu)。MSCs分泌的外泌體通過(guò)抑制過(guò)度增殖途徑(包括STAT3介導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)信號(hào)通路)和上調(diào)肺組織miR-204表達(dá)(降低人肺動(dòng)脈高壓的一種關(guān)鍵miRNA)抑制肺動(dòng)脈高壓，對(duì)肺發(fā)揮多重保護(hù)作用[13]。但是MSCs來(lái)源外泌體抗血管重構(gòu)作用的相關(guān)機(jī)制報(bào)道較少，外泌體可能是通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的惡性增殖和遷移來(lái)抑制血管重構(gòu)，并且其抗凋亡和抗炎癥的作用同樣不容忽視，因此仍需要進(jìn)一步探索其抗血管重構(gòu)的更深層相關(guān)分子機(jī)制和信號(hào)通路。

2.3 抑制心肌、血管的炎癥反應(yīng) MSCs來(lái)源外泌體可抑制肺內(nèi)巨噬細(xì)胞流和炎癥因子所引起的肺血管炎癥反應(yīng)[13]。MSCs來(lái)源外泌體主要在體內(nèi)外通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的促炎性M1狀態(tài)和增強(qiáng)抗炎性M2狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)其表型，并有效地改善肺動(dòng)脈高壓小鼠肺泡纖維化，改善肺功能[14]。Aliotta等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓小鼠模型中伴隨相關(guān)miRNA水平的升高，而從MSCs來(lái)源外泌體中分離出的miRNA可提高小鼠體內(nèi)抗炎相關(guān)miRNA的水平，說(shuō)明MSCs來(lái)源外泌體可調(diào)節(jié)miRNA相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓效應(yīng)。

心肌梗死導(dǎo)致心肌壞死的病理生理過(guò)程中伴隨著炎癥反應(yīng)，炎癥不僅是早期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展為心肌梗死的關(guān)鍵因素，且血管炎癥與未來(lái)患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。他汀類藥物短期療法可降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因其可抑制斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[16]。抑制炎癥反應(yīng)在心血管疾病中對(duì)心肌的保護(hù)具有重要意義。MSCs來(lái)源外泌體不僅能提高心肌中ATP和NADH的水平，還能減少心肌缺血/再灌注損傷后白細(xì)胞的浸潤(rùn)[17]。MSCs來(lái)源外泌體通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖而限制其發(fā)揮功能，并可抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少趨化因子的分泌，最終避免其它免疫細(xì)胞進(jìn)入受影響的心臟區(qū)域[18]，減輕炎癥反應(yīng)。

免疫細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對(duì)心肌和血管組織而言是不可逆轉(zhuǎn)的，而MSCs來(lái)源外泌體作為良好的生物制劑不僅能有效避免免疫細(xì)胞相關(guān)的排斥反應(yīng)，還能在病理情況下通過(guò)抑制免疫細(xì)胞的數(shù)量減輕其對(duì)組織的損害，對(duì)于延緩疾病的進(jìn)展以及保護(hù)心肌和血管有重要的價(jià)值。

2.4 修復(fù)受損心肌和血管 MSCs的移植和定向分化對(duì)心肌修復(fù)的效果并不明顯，其主要以旁分泌的方式介導(dǎo)心臟組織結(jié)構(gòu)與功能的修復(fù)。MSCs分泌的活性物質(zhì)對(duì)心臟組織修復(fù)和心功能的恢復(fù)具有治療價(jià)值，其治療效益不依賴于細(xì)胞移植和隨后的分化。Lai等[19]進(jìn)一步在心肌缺血/再灌注損傷的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，移植的MSCs中有豐富的外泌體顆粒，這些純化的外泌體不僅可以減少梗死面積，還可以增強(qiáng)心肌組織的修復(fù)。Ma等[20]通過(guò)尾靜脈注入過(guò)表達(dá)Akt的MSCs所釋放的外泌體(Akt-Exo)于大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)Akt-Exo中血小板衍生生長(zhǎng)因子-D(PDGF-D)的表達(dá)顯著上調(diào)，并促進(jìn)體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成以及血管生成，顯著改善心臟功能。這表明Akt-Exo介導(dǎo)的促血管生成是心肌修復(fù)過(guò)程中的一個(gè)重要機(jī)制。

缺氧對(duì)于MSCs來(lái)源外泌的釋放以及血管生成具有促進(jìn)作用。Zhang等[21]在缺氧條件下培養(yǎng)的人臍帶MSCs，可釋放含有mRNA和miRNA的外泌體，將其轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞后可促進(jìn)臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并伴隨血管生成、血流恢復(fù)和毛細(xì)血管網(wǎng)形成。Bian等[22]同樣也在缺氧條件下培養(yǎng)MSCs，其釋放的MVs(主要成分為外泌體)可被體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞迅速吸收，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成，并具有劑量依賴性；并且在心肌梗死小鼠模型中，心肌注射MSCs 來(lái)源外泌體可顯著改善血流恢復(fù)。Kang等[23～25]發(fā)現(xiàn)ASCs釋放的MVs有助于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的遷移和血管腔結(jié)構(gòu)形成，并進(jìn)一步證實(shí)ASCs-MVs 中miR-31的上調(diào)可靶向抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)，對(duì)新生血管的形成具有促進(jìn)作用。因此，缺氧預(yù)處理對(duì)于MSCs來(lái)源外泌體在促進(jìn)血管生成中有積極的作用?？赡苁且?yàn)榈脱鯒l件能使MSCs發(fā)揮更好的生物活性，釋放更多功能性外泌體，并且更好地促進(jìn)血管的生成以發(fā)揮組織修復(fù)作用。

雖然MSCs來(lái)源外泌體可通過(guò)促進(jìn)血管生成的方式來(lái)提供血流灌注，從而對(duì)心肌和血管起到保護(hù)作用，但并沒(méi)有確切的證據(jù)證明MSCs可通過(guò)分泌外泌體起心臟再生的作用，對(duì)心肌細(xì)胞的增殖和遷移并沒(méi)有明顯的影響。目前發(fā)現(xiàn)的MSCs來(lái)源外泌體在內(nèi)皮細(xì)胞中激活血管生成的相關(guān)機(jī)制可能與其促進(jìn)心臟再生有一定的關(guān)聯(lián)，但相對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞，功能性心肌細(xì)胞的增殖和再生的過(guò)程更加困難。 因?yàn)楣δ苄孕募〖?xì)胞不像內(nèi)皮細(xì)胞，可容易地遷移到病變區(qū)域進(jìn)行增殖；此外，單獨(dú)的生物制劑不一定能促進(jìn)心肌細(xì)胞的再生，因?yàn)槎ň釉谛呐K中的心臟干細(xì)胞幾乎是微乎其微。但有研究發(fā)現(xiàn)，心肌祖細(xì)胞(CPCs)釋放的外泌體除了能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和VEGF的分泌導(dǎo)致的血管生成，還能誘導(dǎo)心臟再生；并且不管是應(yīng)用外泌體還是細(xì)胞移植，相對(duì)于MSCs或CPCs的單獨(dú)應(yīng)用，MSCs和CPCs的聯(lián)合對(duì)梗死面積的減少和心臟功能的改善有更好的療效[26]。聯(lián)合MSCs來(lái)源外泌體和MSCs的定向移植可能會(huì)發(fā)揮更好的修復(fù)和再生作用，因?yàn)橐浦睲SCs可確保細(xì)胞的來(lái)源，而外泌體則發(fā)揮促進(jìn)MSCs定向分化為功能性心肌細(xì)胞的功能。

綜上所述，MSCs來(lái)源外泌體對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮的抗心肌細(xì)胞凋亡、抗血管重構(gòu)、抗炎癥和組織修復(fù)等作用，是間充質(zhì)干細(xì)胞療法中潛在的新機(jī)制。將MSCs來(lái)源外泌體中的生物活性物質(zhì)準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)運(yùn)到靶位點(diǎn)上是目前面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，并且外泌體作為生物制劑并不能發(fā)揮細(xì)胞的完整功能，只能在分子水平上行使其對(duì)心肌和血管的保護(hù)作用。MSCs來(lái)源外泌體并不能完全替代MSCs細(xì)胞移植而最大程度的修復(fù)受損的心肌。聯(lián)合MSCs移植和MSCs來(lái)源外泌體的相關(guān)療法對(duì)心血管疾病的治療將有重大進(jìn)展。因此，需要開(kāi)發(fā)更先進(jìn)的細(xì)胞靶向移植技術(shù)，將供體細(xì)胞準(zhǔn)確地機(jī)械整合到受體組織中，并與受體心肌組織完美耦聯(lián)，以實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)的心臟功能。

參考文獻(xiàn)：

[1] Liu Y, Tse HF. The proarrhythmic risk of cell therapy for cardiovascular diseases[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2014,9(12):1593-1601.

[2] Bernardo ME, Pagliara D, Locatelli F. Mesenchymal stromal cell therapy: a revolution in regenerative medicine[J]. Bone Marrow Transplant, 2012,47(2):164-171.

[3] Liu J, Li W, Wang Y, et al. Islet-1 overexpression in human mesenchymal stem cells promotes vascularization through monocyte chemoattractant protein-3[J]. Stem Cells, 2014,32(7):1843-1854.

[4] Huang L, Ma W, Ma Y, et al. Exosomes in mesenchymal stem cells, a new therapeutic strategy for cardiovascular diseases[J]. Int J Biol Sci, 2015,11(2):238-245.

[5] Vlassov AV, Magdaleno S, Setterquist R, et al. Exosomes: Current knowledge of their composition, biological functions, and diagnostic and therapeutic potentials[J]. Biochim Biophys Acta, 2012,1820(7):940-948.

[6] Pant S, Hilton H, Burczynski ME. The multifaceted exosome: biogenesis, role in normal and aberrant cellular function, and frontiers for pharmacological and biomarker opportunities[J]. Biochem Pharmacol, 2012,83(11):1484.

[7] Mirotsou M, Jayawardena TM, Schmeckpeper J, et al. Paracrine mechanisms of stem cell reparative and regenerative actions in the heart[J]. J Mol Cell Cardiol, 2011,50(2):280-289.

[8] Follis AV, Chipuk JE, Fisher JC, et al. PUMA binding induces partial unfolding within BCL-xL to disrupt p53 binding and promote apoptosis[J]. Nat Chem Biol, 2013,9(3):163-168.

[9] Yu B, Gong M, Wang Y, et al. Cardiomyocyte protection by GATA-4 gene engineered mesenchymal stem cells is partially mediated by translocation of miR-221 in microvesicles[J]. PLoS One, 2013,8(8):e73304.

[10] Yu B, Kim HW, Gong M, et al. Exosomes secreted from GATA-4 overexpressing mesenchymal stem cells serve as a reservoir of anti-apoptotic microRNAs for cardioprotection[J]. Int J Cardiol, 2015,182:349-360.

[11] Feng Y, Huang W, Wani M, et al. Ischemic preconditioning potentiates the protective effect of stem cells through secretion of exosomes by targeting Mecp2 via miR-22[J]. PLoS One, 2014,9(2):e88685.

[12] 謝江,胡大一,牛麗麗,等,間充質(zhì)干細(xì)胞抑制單葉酒石酸誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠血管重構(gòu)[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)英德文版),2012,32(6):810-817.

[13] Lee C, Mitsialis SA, Aslam M, et al. Exosomes mediate the cytoprotective action of mesenchymal stromal cells on hypoxia-induced pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2012,126(22):2601-2611.

[14] Willis GR, Fernandez-Gonzalez A, Anastas J, et al. Mesenchymal stromal cell exosomes ameliorate experimental bronchopulmonary dysplasia and restore lung function through macrophage immunomodulation[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2018，197(1):104-116.

[15] Aliotta JM, Pereira M, Wen S, et al. Exosomes induce and reverse monocrotaline -induced pulmonary hypertension in mice[J]. Cardiovasc Res, 2016,110(3):319-330.

[16] Teague HL, Ahlman MA, Alavi A, et al. Unraveling vascular inflammation: from immunology to imaging[J]. J Am Coll Cardiol, 2017,70(11):1403-1412.

[17] Arslan F, Lai RC, Smeets MB, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/reperfusion injury[J]. Stem Cell Res, 2013,10(3):301-312.

[18] Teng X, Chen L, Chen W, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes improve the microenvironment of infarcted myocardium contributing to angiogenesis and anti-inflammation[J]. Cell Physiology Biochem, 2015,37(6):2415-2424.

[19] Lai RC, Arslan F, Lee MM, et al. Exosome secreted by MSC reduces myocardial ischemia/reperfusion injury[J]. Stem Cell Res, 2010，4(3):214-222.

[20] Ma J, Zhao Y, Sun L, et al. Exosomes derived from Akt-modified human umbilical cord mesenchymal stem cells improve cardiac regeneration and promote angiogenesis via activating platelet-derived growth factor D[J]. Stem Cells Transl Med, 2017,6(1):51-59.

[21] Zhang HC, Liu XB, Huang S, et al. Microvesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells stimulated by hypoxia promote angiogenesis both in vitro and in vivo[J]. Stem Cells Dev, 2012,21(18):3289-3297.

[22] Bian S, Zhang L, Duan L, et al. Extracellular vesicles derived from human bone marrow mesenchymal stem cells promote angiogenesis in a rat myocardial infarction model[J]. J Mol Med, 2014,92(4):387-397.

[23] Kang T, Jones TM, Naddell C, et al. Adipose-derived stem cells induce angiogenesis via microvesicle transport of miR-31[J]. Stem Cells Transl Med, 2016,5(4):440-450.

[24] 楊德忠，王偉，王微，等.旁分泌機(jī)制在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌梗死中的作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2013,35(9):874-879.

[25] Yang ZZ,Zhu L,Li FQ,et al.Bone marrow stromal cells as a therapeutic treatment for ischemic stroke[J]. Neuroscience Bulletin,2014(3):524-534.

[26] Vrijsen KR, Sluijter JP, Schuchardt MW, et al. Cardiomyocyte progenitor cell-derived exosomes stimulate igration of endothelial cells[J]. J Cell Mol Med, 2010,14(5):1064-1070.