多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤的發(fā)病機(jī)制、臨床特點及診治研究進(jìn)展

劉少鵬，楊光華，張國志，王長友

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000)

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)是兩個或多個內(nèi)分泌腺體發(fā)生腫瘤，引起相應(yīng)激素分泌過多的綜合征[1]。MEN發(fā)病較為罕見，可為良性或惡性，可無功能或功能性，散發(fā)少見，常染色體顯性遺傳。。MEN可分為MEN1型、MEN 2型及MEN4型，MEN2又分為MEN2A、MEN2B(MEN2又稱為MEN3型)兩個亞型。近年MEN的發(fā)病率逐年升高。MEN的分型繁雜、臨床表現(xiàn)多樣給臨床診治帶來了很大的困擾?，F(xiàn)將MEN的發(fā)病機(jī)制、臨床特點及診治研究進(jìn)展綜述如下。

1 MEN1

MEN1又稱wermer綜合征，發(fā)病率為2～3/10萬[3](罕見)，是甲狀旁腺、胰腺、腎上腺及垂體等內(nèi)分泌腺體腫瘤的不同組合。若有至少一個1級親屬也患有甲狀旁腺腺瘤、腸胰內(nèi)分泌瘤、垂體瘤這三種內(nèi)分泌腫瘤中的1種則為家族型。無家族史的，為散發(fā)型。

1.1 MEN1的發(fā)病機(jī)制 MEN1為常染色體顯性疾病，抑制基因MEN1的突變?yōu)橹饕∫?。抑制基因MEN1位于染色體11q13上，全長9 kb，編碼610個氨基酸的蛋白質(zhì)，即menin[4]。作為支架蛋白的Menin可以通過組蛋白甲基化的基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)節(jié)來增加或減少基因表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞分裂、基因組穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。MEN1基因突變有無義突變、移碼缺失或插入、剪接位點突變、錯義突變、全基因或特異性基因缺失。MEN1基因有9種類型的突變，占全部種系突變的20%，可能與單核苷酸的長束或從二核苷酸到八聚核苷酸的DNA序列重復(fù)相關(guān)聯(lián)[5]。9個熱點突變類型相對集中，其中5個為缺失突變和插入突變。

研究[6]認(rèn)為，MEN1的發(fā)病機(jī)制為"兩次打擊學(xué)說"，即生殖細(xì)胞水平MEN1基因的突變?yōu)榈?次打擊，即患者出生時，已在生殖細(xì)胞水平攜帶一個異常突變的等位基因，但是由于另一個等位基因正常而未發(fā)病。一旦體細(xì)胞水平另一MEN1等位基因突變?yōu)榈诙未驌?，最終致病。Friedman[6]提出了MEN1雜合性損失(LOH)學(xué)說，是體細(xì)胞水平的MEN1基因突變，證實了Knudson兩次打擊學(xué)說的第二次打擊。

1.2 MEN1臨床表現(xiàn)、診斷及治療 MEN1具有較高外顯率，>95%患者于50歲前發(fā)病，<15歲可發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤[2]。MEN1的臨床表現(xiàn)與受影響器官有關(guān)。

MEN1患者中約85%以甲狀旁腺腺瘤為首發(fā)癥狀，甲狀旁腺腺瘤是MEN1的內(nèi)分泌腫瘤的首位[3，5]。甲狀旁腺腺瘤所致的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(PHPT)是MEN1中最常見的臨床表現(xiàn)，且發(fā)病年齡最早(20歲前就可發(fā)病)[7]。PHPT可導(dǎo)致甲狀旁腺素(PTH)分泌增多，骨、腎是主要靶器官，伴隨高血鈣、低血磷、PTH升高等；主要臨床表現(xiàn)可分為骨型、腎型、混合型。但MEN1所致的PHPT患者高鈣血癥較輕微，因此臨床上應(yīng)警惕生化指標(biāo)輕微升高的患者。高血鈣、低血磷可無臨床癥狀，但可能伴有腎結(jié)石、消化性潰瘍、多尿、煩渴、便秘和疲勞等，故臨床輕微或無生化指標(biāo)改變的結(jié)石患者也應(yīng)行影像學(xué)檢查排除PHPT。手術(shù)是MEN1所致甲狀旁腺瘤最有效的治療方法，目前多選擇甲狀旁腺切除術(shù)切除3.5個甲狀旁腺或全部4個甲狀旁腺腺體后自體移植[7]。

1.2.1 腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)病率是MEN1中的第二位[8]，包括胃泌素瘤、胰島素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸多肽瘤和非功能性腫瘤。

胃泌素瘤是腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中最常見、常為惡性。約50% MEN1患者50歲后會患胃泌素瘤[8]。周期性復(fù)發(fā)的多發(fā)潰瘍導(dǎo)致高穿孔率是胃泌素瘤的主要表現(xiàn)。胃泌素瘤具有好多發(fā)、非典型部位的難治性消化性潰瘍的特點。胃泌素瘤對質(zhì)子泵抑制劑藥物比較敏感，目前該病以藥物治療為主。

約10%MEN1患者以胰島素瘤為首發(fā)表現(xiàn)。胰島素瘤占MEN1腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的10%～30%，多為良性，好單發(fā)，大部分在40歲前發(fā)病，10%發(fā)病時合并其他內(nèi)分泌腫瘤[8]。胰島素瘤分泌胰島素過多，主要臨床表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征。生化檢查血胰島素和C肽水平有助于診斷，影像學(xué)檢查有助于定位。胰島素瘤一經(jīng)確診，及早手術(shù)切除腫瘤加淋巴結(jié)清掃。對不能手術(shù)、拒絕手術(shù)、術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)以及等待手術(shù)者的患者，可以選擇奧曲肽等藥物治療[9]。

MEN1胰高血糖素瘤發(fā)病較低，以體重下降、皮疹等為主要臨床表現(xiàn)。有些患者可無相應(yīng)癥狀，但臨床檢查指標(biāo)可提示陽性。MEN1胰高血糖素瘤臨床以手術(shù)治療為主，如已發(fā)生轉(zhuǎn)移，則內(nèi)科治療。MEN1血管活性腸肽瘤發(fā)病率低，常位于胰尾部。該病以低鉀血癥、腹瀉等為主要臨床表現(xiàn)，以手術(shù)切除為主要治療方法。MEN1無功能胰腺腫瘤較之以上幾種發(fā)病率更低，常無相應(yīng)癥狀或較輕微胰腺相關(guān)激素升高，給診斷帶來困難。指南建議﹥1 cm或﹤1 cm的無功能腫瘤應(yīng)行手術(shù)切除[9]。MEN1無功能胰腺腫瘤預(yù)后較有功能性瘤預(yù)后更差。

MEN1垂體腺腫瘤多為約1 cm大小的腺瘤，女性多發(fā)。泌乳素瘤在MEN1垂體腺腫瘤中最常見且約15%為首發(fā)癥狀。以高泌乳素血癥(60%)、高生長激素(25%)、高促腎上腺皮質(zhì)激素(5%)為主要臨床表現(xiàn)，如停經(jīng)泌乳、不孕、肢端肥大癥及庫欣綜合征等。MEN1垂體腺腫瘤可藥物治療或經(jīng)蝶竇腺瘤切除術(shù)。MEN1垂體腺腫瘤侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差。

少見性MEN1型腫瘤有血管纖維瘤、膠原瘤、腎上腺皮質(zhì)腫瘤、多發(fā)性脂肪瘤、前腸類癌、腦膜瘤和面部室管膜瘤等20多種，臨床表現(xiàn)各異[10]。

2 MEN2

MEN2是罕見的常染色體顯性遺傳病，又名Sipple綜合征[11]。亞型包括MEN 2A、MEN 2B和家族性狀腺髓樣癌(FMTC)。

2.1 MEN2的發(fā)病機(jī)制 RET原癌基因種系突變與MEN2臨床相關(guān)疾病發(fā)生、進(jìn)展相關(guān)，是MEN2發(fā)病的關(guān)鍵因素[12]。RET原癌基因長度>55 kb，位于10q11染色體，由21個外顯子組成，編碼受體為酪氨酸激酶。RET原癌基因發(fā)生突變，相應(yīng)RET表達(dá)的蛋白功能也發(fā)生改變，酪氨酸酶生成不受磷酸化的調(diào)控，造成相應(yīng)內(nèi)分泌腺發(fā)生腫瘤[12]。Takahashi等[13]首次發(fā)現(xiàn)，RET原癌基因細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域有四個鈣黏蛋白樣重復(fù)體，鈣結(jié)合位點和富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域?？缒そY(jié)構(gòu)域連接到含有典型酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞內(nèi)部分。選擇性剪接RET，致1 072個和1 114個氨基酸的兩個主要蛋白質(zhì)同種型RET9、RET51發(fā)揮作用。進(jìn)而引發(fā)自身磷酸化和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，氨酸激酶催化核心位于細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，其通過各種第二信使分子引起下游信號信息傳導(dǎo)。RET蛋白是一組酪氨酸激酶受體超家族蛋白，RET原癌基因突變是RET蛋白相應(yīng)改變，改變的RET蛋白主要表達(dá)于神經(jīng)嵴分化細(xì)胞譜系：甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)、腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞、甲狀旁腺主細(xì)胞及腸道植物神經(jīng)節(jié)[14]。

2.2 MEN2的臨床表現(xiàn)、診斷及治療 MEN2以MTC為主要發(fā)病特征，并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和(或)甲狀旁腺亢進(jìn)等內(nèi)分泌腫瘤[15]。MEN 2A是MEN 2的最常見亞型，約占80%[16]。MEN 2A綜合征患者中90%患甲狀腺髓樣癌(MTC)、40%～50%患嗜鉻細(xì)胞瘤、20%～30%患甲狀旁腺功能亢進(jìn)(甲狀旁腺細(xì)胞增生或腺瘤)[17]。甚少M(fèi)EN2A患者病發(fā)副腫瘤綜合征，如皮膚淀粉樣改變、皮膚過度產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素。少數(shù)MEN2A患者表現(xiàn)為Hirschsprung氏病，因缺乏自主神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)遠(yuǎn)端結(jié)腸副交感神經(jīng)叢導(dǎo)致先天性巨結(jié)腸。MEN2B在MEN2中相對較少，約20%。MEN2B綜合征患者中90%為MTC、40%～50%為嗜鉻細(xì)胞瘤、極少有黏膜神經(jīng)節(jié)瘤等內(nèi)分泌腫瘤[18]。MEN2B極少發(fā)生甲狀旁腺亢進(jìn)癥。FMTC為家族多個成員發(fā)病，且僅表現(xiàn)為MTC，占MEN2約10%～20%[18]。

MEN2的RET基因突變99%集中在6個外顯子上(8,10,11,13,14,15,16)上，2001年MEN指南建議[19]：對MEN2高危人群的檢測，首先集中的6個外顯子，當(dāng)這6個外顯子突變陰性，再檢查其他15個。

MTC常作為MEN2首發(fā)癥狀，發(fā)病時間較早(幼兒時期就可發(fā)病)[19]。最新美國一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[21]，年新增甲狀腺癌病例中MTC發(fā)病率為2%～3%。MTC多數(shù)為散發(fā)(約70%～75%)，多為甲狀腺單側(cè)單發(fā)。遺傳性MTC發(fā)病相對較少，多為甲狀腺雙側(cè)雙發(fā)。C細(xì)胞來自于胚胎神經(jīng)嵴，MTC是由C細(xì)胞所致，分泌降鈣素。臨床可表現(xiàn)為甲狀腺單側(cè)或者雙側(cè)腫塊、手足抽搐、呼吸不暢等癥狀，晚期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為該病主要死因。目前臨床治療MTC以手術(shù)為主(雙側(cè)甲狀腺全切+頸淋巴結(jié)清掃)，對放、化療不敏感[22]。

嗜鉻細(xì)胞瘤在MEN2A和MEN2B中的占比相似，是腎上腺髓質(zhì)瘤的一種內(nèi)分泌腫瘤，常伴隨MTC之后合并出現(xiàn)，以分泌兒茶酚胺為主要表現(xiàn)。MEN2型嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病初期為雙側(cè)彌漫性或結(jié)節(jié)性腎上腺髓質(zhì)增生，發(fā)展為腫瘤，始終位于腎上腺髓質(zhì)。血兒茶酚胺、影像學(xué)檢查及131I-間碘芐胺(MIBG)等有助于MEN2型嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷，該病以手術(shù)切除為主要治療方法。MEN2A甲狀旁腺功能亢進(jìn)多數(shù)無相應(yīng)臨床癥狀，可能發(fā)生相應(yīng)高鈣尿或(和)腎結(jié)石等，臨床以手術(shù)為主要治療方法[21]。

3 MEN4

3.1 MEN4的發(fā)病機(jī)制、臨床特征 MEN4是蛋白的CDKN1B基因突變所致，為常染色體顯性遺傳，國內(nèi)外相關(guān)報道較少。Pellegata等[23]在大鼠試驗中發(fā)現(xiàn)CDKN1B基因突變引起相應(yīng)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27相應(yīng)改變，大鼠發(fā)生甲狀旁腺腺瘤、胰島細(xì)胞增生、甲狀腺C細(xì)胞增生、雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤及白內(nèi)障，稱之為MENX隱性MEN樣綜合征。Lemos等[5]發(fā)現(xiàn)，約3%患有MEN1相關(guān)腫瘤的患者，如甲狀旁腺腺瘤、垂體腺瘤、腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、血管纖維瘤、膠原瘤、腎上腺皮質(zhì)腫瘤、多發(fā)性脂肪瘤等，但患者沒有MEN1基因的突變，而是CDKN1B基因突變引起的。CDKN1B基因位于12p13染色體上，可以編碼196個氨基酸[5]。當(dāng)CDKN1B基因突變時，編碼的核蛋白p27轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后修飾(即磷酸化)導(dǎo)致P27蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的錯誤定位和(或)螯合，之后通過蛋白酶體依賴性機(jī)制降解蛋白質(zhì)[24]。造成其對細(xì)胞周期控制中的生理作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期(由G1期轉(zhuǎn)向S期)，發(fā)生促腫瘤作用，因此CDKN1B基因被認(rèn)為是非典型的腫瘤抑制基因[23]。

3.2 MEN4的診斷、治療 相應(yīng)生化檢查、影像學(xué)檢查及CDKN1B基因檢測有助于MEN4的診斷。目前對MEN4治療以手術(shù)為主，放、化療為輔。MEN4的基因研究還比較少[25]，具體機(jī)制還有待補(bǔ)充。

綜上所述，MEN是罕見的常染色體顯性遺傳病，MEN1發(fā)病機(jī)制為"兩次打擊學(xué)說"致病基因為MEN1。MEN2的致病基因為RET。MEN4是蛋白的CDKN1B基因突變所致。MEN1患者主要臨床表現(xiàn)為甲狀旁腺腺瘤、腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(胃泌素瘤、胰島素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤等)，MEN2主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌(MTC)、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)等，MEN4具有甲狀旁腺腺瘤、垂體腺瘤、腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、血管纖維瘤等多種臨床表現(xiàn)，在病史、影像學(xué)篩查的同時，對MEN1、RET、CDKN1B基因的檢測和高危人群的基因篩查，有助于早期診斷案。手術(shù)、化療、靶向治療等多種MEN治療方法早發(fā)現(xiàn)、早治療(個體化、多學(xué)科合作)，有助于該病的診治及預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

[1] Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)[J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97(9):2990-3011.

[2] Pacheco MC. Multiple Endocrine Neoplasia: A Genetically Diverse Group of Familial Tumor Syndromes[J]. J Pediatr Genet, 2016, 5(2):89-97.

[3] El-Maouche D, Welch J, Agarwal SK, et al. A patient with MEN1 typical features and MEN2-like features[J]. Int J Endocr Oncol, 2016, 3(2):89-95.

[4] Grolmusz VK, Borka K, Kvesdi A, et al. MEN1 mutations and potentially MEN1-targeting miRNAs are responsible for menin deficiency in sporadic and MEN1 syndrome-associated primary hyperparathyroidism[J]. Virchows Arch, 2017,38(9):54-59.

[5] Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1):analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene[J]. Hum Mutat, 2008, 29(1):22-32.

[6] 靳義, 劉俊峰. 基因甲基化與去甲基化在食管癌中的研究進(jìn)展[J]. 食管外科電子雜志, 2013(4):173-177.

[7] Luzi E, Ciuffi S, Marini F, et al. Analysis of differentially expressed microRNAs in MEN1 parathyroid adenomas[J]. Am Jour Tran Res, 2017, 9(4):1743.

[8] Bhat M, Metrakos P, Cajal SRY, et al. Pancreatic Neuroendocrine Tumors[J]. Endo Res, 2017, 36(1):35.

[9] Libé R, Chanson P. Endocrine tumors of the pancreas (EPTs) in multiple endocrine neoplasia (MEN1): up-date on prognostic factors, diagnostic procedures and treatment[J]. Ann Endo (Paris), 2007, 68( Suppl 1):1-8.

[10] Goroshi M, Bandgar T, Lila AR, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: single centre experience from western India[J]. Fam Cancer, 2016, 15(4):617-624.

[11] 付政, 馬莉, 孫曉蓉,等. Sipple綜合征1例報告[J]. 山東醫(yī)藥, 2006, 46(3):79-82.

[12] Alevizaki M, Saltiki K. Primary Hyperparathyroidism in MEN2 Syndromes[J].Recent Results Cancer Res,2015,20(4):179-186.

[13] 李小英. 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2006, 26(22):1763-1766.

[14] Joshi RR, Heineman TE, Kutler DI, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2 kindred with novel tandem RET mutations: Case report with an applied in silico mutational tolerance analysis[J]. Head Neck,2016,38 (Suppl 1):1881-1885.

[15] Raue F, Frank-Raue K. Epidemiology and Clinical Presentation of Medullary Thyroid Carcinoma[J]. Recent Res Can, 2015, 204(7):61-90.

[16] Zupan A, Glava D. The development of rapid and accurate screening test for RET hotspot somatic and germline mutations in MEN2 syndromes[J]. Exp Mol Pathol, 2015, 99(3):416-425.

[17] Zhao JQ, Chen ZG, Qi XP. Molecular diagnosis and comprehensive treatment of multiple endocrine neoplasia type 2 in Southeastern Chinese[J]. Hered Cancer Clin Pract, 2015, 13(1):5-8.

[18] Frank-Raue K, Raue F. Hereditary Medullary Thyroid Cancer Genotype-Phenotype Correlation[J]. Recent Results Cancer Res, 2015, 204(3):139-156.

[19] Calender A. Multiple endocrine neoplasia: genetic aspects[J]. Bulletin De Lacadémie Nationale De Médecine, 2010, 194(1):81-85.

[20] Raue F, Frank-Raue K. Epidemiology and clinical presentation of medullary thyroid carcinoma[J]. Clinic Endo,2015,204(9):61-65.

[21] Accardo G, Conzo G, Esposito D, et al. Genetics of medullary thyroid cancer: An overview[J]. Inter Jour Surg, 2017, 41 (Suppl 1):2-10.

[22] Tonelli F, Giudici F, Marcucci T, et al. Surgery in MEN 2A Patients Older Than 5 Years with Micro-MTC: Outcome at Long-term Follow-up[J]. Otolaryng Head Neck Surg, 2016,87(6):68-72.

[23] Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, et al. Germ-Line Mutations in$p27^{Kip1$Cause a Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome in Rats and Humans[J]. Proceed Nat Acade Sci Am, 2006, 103(42):15558-15563.

[24] Schernthanerreiter MH, Trivellin G, Stratakis CA. MEN1, MEN4, and Carney Complex: Pathology and Molecular Genetics[J]. Neuroendocrinology, 2016, 103(1):18-31.

[25] Pardi E, Mariotti S, Pellegata NS, et al. Functional characterization of a CDKN1B mutation in a Sardinian kindred with multiple endocrine neoplasia type 4 (MEN4)[J]. 2015, 4(1)：79-82.