胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診斷和治療的研究進(jìn)展

吳鵬

(北京大學(xué)國際醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 102206)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，因神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞遍布全身各處，故此類型腫瘤可以發(fā)于人體任何部位，但胃、腸、胰腺等是消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見發(fā)生部位，可達(dá)總發(fā)生率的2/3左右[1-2]。據(jù)調(diào)查，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率大在2.5人/10萬人，較為罕見，但其增長速度較快，發(fā)病率在過去30年內(nèi)增加5倍。2010年，WHO將所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤最新命名為“Neuroendocrine neoplasm(NEN)”，其中高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤“Neuroendocrine tumor(NET)”，神經(jīng)內(nèi)分泌癌(低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)“Neuroendocrine carcinoma (NEC)”[3]。臨床根據(jù)腫瘤有無出現(xiàn)激素引起的癥狀和是否具有激素分泌功能分為功能性和非功能性兩大類[4]。非功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為最主要類型，臨床主要表現(xiàn)為腫瘤局部占位癥狀或非特異性消化道癥狀；功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多表現(xiàn)為由激素引起皮膚潮紅、出汗、腹瀉、消除等相關(guān)癥狀[5]。臨床可根據(jù)疾病具體類型及癥狀進(jìn)行診斷及治療方案制定。

1 臨床檢查診斷

1.1 腫瘤標(biāo)志物

嗜鉻素A(CgA)是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有一種重要的腫瘤標(biāo)志物，無論是在功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還是非功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中菌是目前臨床最有價(jià)值通用標(biāo)志物[6]。據(jù)大量研究資料證明，檢測血漿或血清CgA水平可對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否發(fā)生進(jìn)行預(yù)測，并能對(duì)患者治療反應(yīng)進(jìn)行追蹤，同時(shí)進(jìn)行預(yù)后判定[7]。據(jù)臨床臨床資料顯示，檢測血漿或血清CgA在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床診斷中的特異性及靈敏度最高可達(dá)95%[8]。但根據(jù)功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的具體發(fā)病情況，還可檢測其相對(duì)特殊的激素進(jìn)行輔助診斷，如胰島素瘤可通過血清胰島素水平檢測，胃泌素瘤可進(jìn)行血清胃泌素水平檢測，均可對(duì)臨床診斷起到輔助作用[9]。

1.2 影像學(xué)檢查

臨床進(jìn)行胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的影像學(xué)檢查手段可包括超聲、內(nèi)鏡、CT、磁共振生長抑素受體顯像等，不同檢查手段可起到不同的應(yīng)用效果。

1.2.1 超聲檢查 超聲檢查是一種應(yīng)用B型超聲波物理特性進(jìn)行人體掃描，并通過多普勒效應(yīng)將所接收到的不同回波進(jìn)行成像，以助臨床診斷[10]。其最大優(yōu)點(diǎn)是可連貫、動(dòng)態(tài)的觀察臟器運(yùn)動(dòng)及功能狀況，以便于進(jìn)行病變追蹤，并能進(jìn)行立體變化顯示。彩色超聲檢查是通過D型超聲波進(jìn)行人體掃的一種更為先進(jìn)的超聲檢查，可通過更先進(jìn)的二維多普勒效應(yīng)進(jìn)行成像，效果更好[11]。超聲波成像在含水分較大的部位清晰度好，但對(duì)含空氣多的臟器、骨骼或腔道等處穿透力便明顯減弱，且細(xì)節(jié)分辨率較差，有誤診或漏診發(fā)生。據(jù)研究數(shù)據(jù)分析，超聲檢查在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床診斷中的準(zhǔn)確率僅為17%～79%，在十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中更是低至18%，但其在肝轉(zhuǎn)移中診斷靈敏度、特異度可達(dá)85%以上，可進(jìn)行腫瘤負(fù)荷判定[12-13]。

1.2.2 內(nèi)鏡檢查 內(nèi)鏡為侵入性診療工具，可通過軟管腔將內(nèi)視鏡伸入受檢者胃、腸等部，直接觀察病變部位，成像清晰，觀察范圍較廣，可提高臨床診療的準(zhǔn)確性[14]。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，常規(guī)內(nèi)鏡主要應(yīng)用于胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要應(yīng)用于觀察病變部位、程度，以及獲取病理標(biāo)本[15]。目前常用藥的超聲內(nèi)鏡在十二指腸及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤檢查中具有較高的靈敏度，其主要優(yōu)勢在于對(duì)最大直徑低于2 cm的原發(fā)病灶及淋巴轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行定位，在術(shù)前胰腺頭部及胰腺體尾部病變定位檢查診斷中敏感度可超過95%[16]。同時(shí)應(yīng)用超聲內(nèi)鏡進(jìn)行病理標(biāo)本獲取，在臨床診斷中具有極高的應(yīng)用價(jià)值，也是多發(fā)性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤篩查的首選手段。

1.2.3 CT檢查 多層螺旋CT是利用利用電磁波直線傳播、穿透性好、不受電場或磁場干擾及良好的熒光作用、感光作用進(jìn)行臨床檢查診斷的技術(shù)方法，居目前醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的頂端，臨床可不間斷的進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，減少運(yùn)動(dòng)偽跡和漏掃，空間分辨率高，并能重建出質(zhì)量較高的三維圖像，可清楚顯示受檢部位組織結(jié)構(gòu)，利于進(jìn)行臨床觀察、對(duì)比，在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移中的探測均有較高的應(yīng)用價(jià)值，臨床診斷敏感度高[17]。

1.2.4 磁共振 磁共振是運(yùn)用磁共振現(xiàn)象，通過從人體中獲得電磁信號(hào)進(jìn)行三維立體影像，層次分明，肌肉、韌帶、關(guān)節(jié)軟骨、骨髓甚至關(guān)節(jié)液等均能進(jìn)行清晰顯示，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。但進(jìn)行磁共振檢查較繁瑣，檢查時(shí)間長，且在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中應(yīng)用的報(bào)道資料較少。據(jù)部分資料發(fā)現(xiàn)，磁共振在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)病灶臨床檢查診斷中的特異度及敏感度均高于85%，在發(fā)生肝轉(zhuǎn)移中檢出率也可達(dá)80%以上，可對(duì)CT 檢查的不足進(jìn)行彌補(bǔ)，提高診斷準(zhǔn)確性[18]。

1.2.5 生長抑素受體顯像 生長抑素是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的一種內(nèi)源性多肽，生長抑素受體(SSTR)是G 蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于大腦、脾臟、胃腸道、胰腺、甲狀腺、免疫細(xì)胞及外周神經(jīng)系統(tǒng)等處。SSTR2是高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達(dá)最高的一種SSTR亞型，根據(jù)其表達(dá)程度一依次是SSTR1、SSTR5、SSTR3、SSTR4[19]。因SSTR在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞中具有廣泛表達(dá)，故成為功能顯像及治療的理想靶點(diǎn)。生長抑素受體顯像主要是利用放射性核素所標(biāo)記的生長抑素類似物，與胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面SSTR進(jìn)行特異結(jié)合，從而使腫瘤顯像，對(duì)靶病灶SSTR各種亞型的表達(dá)、分布進(jìn)行有效反映，在原發(fā)病灶的的臨床定位，以及淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的探測中具有重要意義，有助于進(jìn)行腫瘤分期準(zhǔn)確判斷，并指導(dǎo)制定針對(duì)性治療方案。且目前所應(yīng)用的多功能影像設(shè)備可提高病灶解剖信息的精確度，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。

1.3 病理學(xué)檢查

病理學(xué)檢查是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最終檢查診斷手段，也是臨床進(jìn)行腫瘤分期的主主要方法。臨床提高腫瘤標(biāo)志物等檢查對(duì)腫瘤進(jìn)行確定后，根據(jù)腫瘤的增殖活性對(duì)腫瘤的分級(jí)進(jìn)行明確。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)G1：核分裂象數(shù)=1/10高倍視野，或Ki-67指數(shù)≤2%，為低級(jí)別；(2)G2：核分裂象數(shù)為2～20/10高倍視野，或Ki-67指數(shù)為3%～20%，為中級(jí)別；(3)G3：核分裂象數(shù)>20/10高倍視野，或Ki-67指數(shù)>20%，為高級(jí)別。同時(shí)根據(jù)以上分級(jí)還可將G1和G2判定為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，屬高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G3為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，屬低分化高度惡性腫瘤，以及由腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分(任何一種占30%或以上)組成的混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[20]。

2 治療方法

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段包括手術(shù)、放射性治療、化學(xué)治療、生物治療、介入治療、分子靶向治療等，臨床主要根據(jù)腫瘤發(fā)生部位、分級(jí)、分期及患者具體情況選擇治療手段。

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)是腫瘤治療的最主要手段之一，與放射性治療及化學(xué)早治療并稱為癌癥治療的三大治療手段。手術(shù)是局限性腫瘤的首選治療手段，可通過腫瘤切除達(dá)到根治效果，從而提高患者的短期生存率[21]。對(duì)于進(jìn)展期腫瘤，可通過腫瘤局部切除進(jìn)行姑息治療，以減輕腫瘤負(fù)荷，減緩腫瘤發(fā)展，提高短期生存率。據(jù)臨床研究資料顯示，低于最大直徑2 cm的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可通過內(nèi)鏡手術(shù)進(jìn)行切除，高于2 cm則進(jìn)行手術(shù)切除治療，若伴有肝轉(zhuǎn)移可進(jìn)行肝臟局部消融、栓塞等治療，必要時(shí)考慮進(jìn)行肝移植[22]。在進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)需加強(qiáng)進(jìn)行臨床檢查，對(duì)腫瘤的具體形態(tài)、性質(zhì)、轉(zhuǎn)移病灶情況等進(jìn)行確定，以利于手術(shù)方案的制定及實(shí)施，以找到最佳減瘤治療方法，同時(shí)術(shù)后加強(qiáng)臨床檢查，定期進(jìn)行復(fù)診，并根據(jù)患者情況輔以其他治療方法，以增強(qiáng)臨床治療效果。

2.2 放射性治療

放射性治療是一種應(yīng)用放射線進(jìn)行癌細(xì)胞殺滅的治療手段，臨床應(yīng)用廣泛，超過70%的癌癥患者均接受過放療進(jìn)行治療，臨床在經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中主要是以STR顯像進(jìn)行靶向治療，療效顯著。但放射性治療仍屬于局部治療，其治療效果受放射線劑量、影像學(xué)技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的影響，對(duì)部分未檢出的潛在病變無明顯效果，且放射線對(duì)正常組織會(huì)造成明顯的損害，導(dǎo)致明顯的副反應(yīng)，增加患者痛苦，減弱治療耐受性，影響治療效果。當(dāng)隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在放射治療時(shí)可通過影像學(xué)檢查手段對(duì)腫瘤結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建，并根據(jù)病灶結(jié)構(gòu)在不同方位設(shè)不同的照射野，并通過與病灶形狀一致的適形擋鉛使高劑量區(qū)的分布形狀和與靶區(qū)一致，減少放射線劑量不合理發(fā)生及正常組織的受量，在保障最佳治療效果的同時(shí)減少放療的副反應(yīng)，提高患者治療耐受程度[23]。

2.3 化學(xué)治療

化學(xué)治療是一種通過化學(xué)藥物進(jìn)行癌細(xì)胞殺滅的全身治療手段，臨床給藥后可通過血液到達(dá)絕大部分組織器官，對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移晚期癌癥及目前技術(shù)難以發(fā)現(xiàn)的腫瘤病變均可達(dá)到治療效果，是中、晚期癌癥治療的最主要手段，也是進(jìn)展快速、分化較差的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的一線方案，可在一定程度上提高癌癥患者短期生存率。但化療藥物為細(xì)胞毒藥物，在經(jīng)血循環(huán)到達(dá)全身后會(huì)引起多種副反應(yīng)，從而減弱患者治療耐受性，影響臨床療效及患者健康狀況。

2.4 生物治療

生物治療主要包括干擾素治療和SST類似物治療，主要應(yīng)用于低增殖腫瘤的治療。干擾素是一種廣譜類抗病毒藥物，主要分為α-(白細(xì)胞)型、 β-(成纖維細(xì)胞)型，γ-(淋巴細(xì)胞)型三類，是低增殖腫瘤的首選治療藥物。干擾素臨床應(yīng)用不可直接抑制或殺傷病毒，需通過于細(xì)胞表面受體促使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而對(duì)病毒的復(fù)制進(jìn)行抑制，同時(shí)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活性，起到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強(qiáng)抗病毒能力。但此治療方法伴有較明顯的副作用，會(huì)引起白細(xì)胞減少、發(fā)熱等癥狀，增加患者痛苦。大量研究表明，生長抑素及其類似物具有良好的抗腫瘤活性，可有效抑制內(nèi)分泌腫瘤的增殖，在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，且安全性良好。目前，臨床對(duì)干擾素和SST類似物聯(lián)合治療進(jìn)行研究，以減輕生物治療副作用，并增強(qiáng)臨床治療效果，延緩腫瘤進(jìn)展。

2.5 介入治療

介入治療主要適用于肝轉(zhuǎn)移患者，可通過局部治療達(dá)到減狀效。多數(shù)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者肝轉(zhuǎn)移病灶伴有較豐富的血管組織，可由于動(dòng)脈栓塞栓塞進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)灶縮減治療，同時(shí)聯(lián)合化療，可促進(jìn)臨床癥狀緩解，延緩腫瘤發(fā)展，提高短期生存率。據(jù)調(diào)查，可達(dá)80%的患者在接受動(dòng)脈栓塞治療后可達(dá)到部分甚至完全緩解，將5年生存率提高至50%[24]。但此手術(shù)會(huì)引起較對(duì)的并發(fā)癥，在圍術(shù)期想加強(qiáng)護(hù)理干預(yù)，以降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生分析風(fēng)險(xiǎn)，保障治療效果。

2.6 分子靶向治療

分子靶向治療又稱為“生物導(dǎo)彈”，是指在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，在藥物進(jìn)入體內(nèi)后與致癌位經(jīng)銷特異地選擇性相結(jié)合，并發(fā)生藥物作用，促使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，且不會(huì)累及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞[25]。因胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中存在較多促血管生成因子過表達(dá)，臨床可針對(duì)這些分子經(jīng)銷靶向治療，以促進(jìn)腫瘤縮小，延緩疾病發(fā)展。

3 小結(jié)

根據(jù)上述內(nèi)容可知，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大小、位置和病理分型等各有不同，臨床可通過腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查聯(lián)合進(jìn)行診斷，以提高診斷準(zhǔn)確性，同時(shí)根據(jù)治療的不同特點(diǎn)，采取相對(duì)應(yīng)的最佳治療方法。對(duì)于局限性腫瘤可以應(yīng)用手術(shù)進(jìn)行根治性切除；處于進(jìn)展期的腫瘤，可通過外科手術(shù)及其他其他內(nèi)科治療手段進(jìn)行姑息治療；對(duì)于僅存在肝轉(zhuǎn)移者，可針對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行消融、動(dòng)脈栓塞等局部治療；對(duì)于轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可以應(yīng)用生長抑素類似物進(jìn)行放射性核素治療。同時(shí)，在治療期間可根據(jù)患者具體表現(xiàn)輔助用藥放射性治療和化學(xué)治療以增強(qiáng)癌細(xì)胞殺傷作用，提高短期生存率。

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