疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化臨床應(yīng)用概述

張 濤，張 斌*，吳 眉，朱曉駿，史運(yùn)峰，劉 梅

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.上海市第七人民醫(yī)院，上海 200137）

乙肝后肝硬化主要是由乙肝病毒（HBV）感染導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)的損害，大量炎癥因子釋放引起肝星狀細(xì)胞（HSC）活化，大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，纖維組織增生，出現(xiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)的改變，是慢性乙型肝炎（CHB）發(fā)展的晚期階段。全世界約有慢性乙型肝炎病毒感染者2.4億人[1]。每年CHB患者肝硬化發(fā)生率為 2%～10%，代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期肝硬化的患者為 3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率僅為14%～35%[2]。

目前抗病毒治療是乙肝后肝硬化治療的首要方法，替諾福韋和恩替卡韋是首選或優(yōu)先選用的抗病毒藥物[3]，其對(duì)肝纖維化/肝硬化的逆轉(zhuǎn)率為51%～74%[4]。西醫(yī)尚無(wú)抗纖維化的化學(xué)藥物應(yīng)用于臨床，中醫(yī)藥抗纖維化有多層次、多環(huán)節(jié)綜合調(diào)理的特點(diǎn)，能夠降低乙肝后肝硬化的發(fā)生率，延長(zhǎng)肝硬化的出現(xiàn)時(shí)間，并能一定程度上減少失代償期乙肝后肝硬化的發(fā)生率[5-6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病位在肝，逆?zhèn)髦疗ⅲ站眉澳I，可見(jiàn)“疏肝健脾法”應(yīng)貫穿治療的始終，肝病實(shí)脾，肝脾同治，既體現(xiàn)了中醫(yī)理論的整體觀(guān)念，也體現(xiàn)了治未病的理論精華。本文從“疏肝健脾”的角度簡(jiǎn)述乙肝后肝硬化的治療效果與進(jìn)展，以期為乙肝后肝硬化的治療提供理論依據(jù)。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)乙肝后肝硬化的認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并無(wú)“乙肝后肝硬化”病名，臨床上依據(jù)癥狀特點(diǎn)多以“脅痛”“積聚”“鼓脹”等病證辨證論治。乙肝后肝硬化的形成多因濕熱疫毒侵襲肝臟，濕性黏滯，毒邪難除，引起肝郁氣滯，疏泄無(wú)常，肝病橫逆犯脾，脾胃運(yùn)化失常，病情進(jìn)一步進(jìn)展則氣血虧虛，絡(luò)脈瘀阻，病程日久及腎，出現(xiàn)肝腎陰虛和脾腎陽(yáng)虛等病證。本病屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，氣虛血瘀。脾土衰敗為病機(jī)之本，濕熱邪毒為致病之標(biāo)[7]。陳建杰[8]將肝硬化證型分為肝郁脾虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、水濕困脾證、瘀血內(nèi)結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證和肝腎陰虛證，并提出“顧護(hù)中州，貫穿始末”的治療思想。郭志忠等[9]提出乙肝后肝硬化的病機(jī)因素以脾虛、氣滯、濕熱為主，脾氣虛貫穿于疾病的始終，多與氣滯、濕熱因素夾雜致病。研究[10]顯示乙肝后肝硬化證候因子以血瘀證（24.85%）、脾氣虛證（19.28%）和肝郁脾虛證（14.91%）三者所占比例最多，肝病多傳之于脾，中焦之氣不足，易出現(xiàn)氣虛血瘀，治療宜疏肝健脾。濕熱疫毒蘊(yùn)結(jié)中焦，氣機(jī)升降失常，肝脾兩傷，氣虛瘀滯，水濕內(nèi)停，形成腹水，肝郁血瘀是其源，脾胃氣虛是其本，治當(dāng)以疏肝健脾為基本治法[11]。

2 各醫(yī)家對(duì)疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化的見(jiàn)解

2.1 肝病實(shí)脾 肝屬木，木曰曲直，脾屬土，土曰稼穡，土得木而達(dá)，木賴(lài)土以培之，《金匱要略》云：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！?國(guó)醫(yī)大師裘沛然[12]認(rèn)為肝硬化屬肝脾同病，慢性肝炎引起的肝硬化，早期濕熱偏盛，困遏脾土，土困木郁；木旺乘土，氣血生化乏源，肝木亦失于濡養(yǎng)，兩者相生相克。田成慶等[13]在慢性肝病的治療中特別注重“疏肝”，肝無(wú)補(bǔ)法，順其性謂之補(bǔ)，肝主疏泄，調(diào)場(chǎng)全身氣機(jī)，不拘泥于一臟一腑的限制，從肺、脾、胃等多臟腑調(diào)暢氣機(jī)。郭淑云[14]認(rèn)為肝硬化“病發(fā)于肝，治重在脾”，肝硬化代償期治療尤其重視健脾與養(yǎng)血，脾氣健則氣血足，陰血盛則肝氣暢，肝氣以疏為補(bǔ)。常占杰[15]治療肝硬化腹瀉注重實(shí)脾與養(yǎng)肝，具體治以疏肝理氣、益氣養(yǎng)血、健脾化濕、溫健脾陽(yáng)、消食導(dǎo)滯等，實(shí)脾是肝病治療的基礎(chǔ)之法，且為關(guān)鍵之法。

2.2 未病先防，既病防變 肝病實(shí)脾是中醫(yī)治療慢性肝病的理論精華，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治未病的思想，健脾貫穿于肝病治療的始終，對(duì)乙肝后肝硬化的治療有重要指導(dǎo)意義[16]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂?！庇袑W(xué)者[17]對(duì)肝硬化常用藥進(jìn)行研究分析，肝硬化代償期的治療涉及中藥195味，其中核心藥物為白術(shù)、 茯苓、丹參、黨參、白芍、當(dāng)歸、鱉甲、柴胡、郁金、桃仁，功效以養(yǎng)血疏肝，健脾益氣，化瘀軟堅(jiān)為主，失代償期肝硬化涉及275味中藥，核心藥物為白術(shù)、茯苓、大腹皮、黃芪、丹參、澤瀉、豬苓、當(dāng)歸、鱉甲、黨參，體現(xiàn)了健脾化濕、活血軟堅(jiān)之法。中醫(yī)藥治療肝硬化的藥物性味以甘味最多，占全部用藥藥味的33.96%，多歸脾經(jīng)，有健脾之效，此外苦、辛味兩者占51.82%，多歸肝經(jīng)，有行氣活血之效，在肝硬化的臨床實(shí)際治療中亦重視疏肝健脾法的應(yīng)用[18]。

3 疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化的臨床療效

疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化，疏肝不外乎理氣、養(yǎng)血、活血，健脾多以益氣、溫中、化濕之法，肝氣暢達(dá)，脾氣健運(yùn)，則“正氣存內(nèi)，邪不可干”。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化主要通過(guò)以下幾種途徑：1）疏肝健脾法能夠抑制乙肝病毒復(fù)制，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化。王志偉等[19]運(yùn)用疏肝健脾活血方（黃芪、當(dāng)歸、柴胡、白芍等）治療乙肝后肝硬化，觀(guān)察組患者HBV-DNA定量明顯減少，肝功能和肝纖維化指標(biāo)包括透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原肽（PC Ⅲ）等顯著改善，結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組。2）疏肝健脾法通過(guò)調(diào)節(jié)免疫，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝臟修復(fù)，改善患者的肝硬化程度。朱正之等[20]運(yùn)用健脾疏肝方（黨參、黃芪、柴胡、郁金等）治療乙肝后肝硬化，觀(guān)察組CD3、CD4、CD4/CD8水平升高，CD8水平下降明顯，結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，肝纖維化指標(biāo)均低于對(duì)照組，觀(guān)察組患者免疫功能提高，肝纖維結(jié)締組織增生減少。周全等[21]應(yīng)用疏肝健脾湯（柴胡、陳皮、人參、黃芪等）治療乙肝后肝硬化患者53例發(fā)現(xiàn)，患者白介素-21（IL- 21）、白介素-22（IL- 22）、白介素-31（IL-31）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β1（TGF-β1）水平及肝纖維化模型 FibroTest（FT）參數(shù)均顯著低于對(duì)照組，疏肝健脾法能夠降低患者炎癥因子水平，改善患者的纖維化程度。3）疏肝健脾法能夠促進(jìn)肝細(xì)胞外基質(zhì)的降解，減少纖維組織增生，改善患者肝硬化的程度。李佳楠等[22]運(yùn)用健脾疏肝湯（黨參、白術(shù)、柴胡、郁金等）治療乙肝后肝硬化，患者基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2水平明顯升高，金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-2水平顯著下降，同時(shí)肝纖維化指標(biāo)得到改善，因此疏肝健脾法能夠通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-2和TIMP-2的水平，促進(jìn)肝細(xì)胞外基質(zhì)的降解而發(fā)揮抗纖維化的作用。

姚希賢等[23]提出重用丹參和黃芪等益氣活血中藥治療慢性肝炎和肝纖維化的思想，舒肝健脾中藥能夠改善肝細(xì)胞炎癥和肝臟纖維化程度。在疏肝活血、健脾益氣的同時(shí)佐以溫脾之藥能夠更好的改善乙肝后肝硬化患者的臨床癥狀。肖德梅[24]應(yīng)用溫脾疏肝湯（人參、干姜、柴胡、枳實(shí)等）治療乙肝后肝硬化患者30例，觀(guān)察組臨床療效、肝功能及肝纖維化指標(biāo)的改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這表明疏肝溫脾法能夠改善肝硬化患者肝纖維化水平和臨床癥狀。乙肝后肝硬化失代償期患者常出現(xiàn)肝硬化腹水，在疏肝健脾的基礎(chǔ)上佐以化濕利水，能夠使患者尿量增加，腹圍明顯縮小，體重減輕，提高患者的生活質(zhì)量[25]。

4 疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化的實(shí)驗(yàn)研究

研究表明，肝纖維化和早期肝硬化可通過(guò)及時(shí)治療而改善或逆轉(zhuǎn)。秦秀娟等[26]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾法能夠改善CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝臟損傷，抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)，阻斷HSC活化，減少ECM沉積，有很好的抗纖維化作用。姜輝等[27]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾法能夠下調(diào)2-羥基丁酸水平，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝、下調(diào)β-丙氨酸、胞嘧啶水平，調(diào)節(jié)糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝，對(duì)CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠有保護(hù)作用，使肝臟紊亂的代謝譜回歸正常。此外，疏肝健脾法治療肝硬化模型大鼠能夠增加胃動(dòng)素（MTL）和胃竇及空腸胃動(dòng)素受體（MTL-R）表達(dá)，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)腸道菌群，降低內(nèi)毒素水平，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善胃腸功能[28]。

5 小結(jié)

中醫(yī)在乙肝后肝硬化的治療過(guò)程中疏肝與健脾共舉，“未病先防，既病防變”，扶正與祛邪兼顧。疏肝健脾法能夠抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，減少肝纖維組織的增生，改善患者的臨床癥狀和肝硬化的程度。中醫(yī)藥治療乙肝后肝硬化的臨床療效仍缺乏多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，中藥復(fù)方成分較為復(fù)雜，若能篩選出有效的單味中藥以及藥物配伍，建立中醫(yī)藥的規(guī)范化治療方案，將更有利于臨床推廣。因此應(yīng)進(jìn)一步深入研究中藥治療本病的有效成分、經(jīng)典配伍及多環(huán)節(jié)作用機(jī)制，以期能夠研制出療效確切、機(jī)制明確、便于推廣的新型中藥。