血清半乳凝集素-3與心房顫動(dòng)的關(guān)系

魏 崢，鄒德玲

0 引言

心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation，AF)是一種臨床常見的心律失常，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂。2004年，中國14個(gè)省份和直轄市自然人群中，29 079例30～85歲成年人的流行病學(xué)調(diào)查提示，我國房顫總患病率為0.77%，在50～59歲人群中僅為0.5%，在≥80歲人群中高達(dá)7.5%[1]。且心房顫動(dòng)具有高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[2]。有研究表明，心房顫動(dòng)是缺血性卒中的主要致死原因[3]，給家庭及社會(huì)帶來顯著的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。心房顫動(dòng)的形成機(jī)制復(fù)雜多樣，是研究的核心話題，目前已有研究證明，心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)即心肌纖維化是心房顫動(dòng)發(fā)生及發(fā)展的重要因素[4]。血清半乳凝集素3 (Galectin-3，Gal-3)作為一種循環(huán)標(biāo)志物，參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞黏附等過程[5-6]，同時(shí)還參與多個(gè)器官的纖維化過程，包括參與促進(jìn)心肌纖維化、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而影響心房顫動(dòng)的發(fā)生[7]，本文就Gal-3與心房顫動(dòng)的相關(guān)性研究與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Gal-3概述

1.1 Gal-3的結(jié)構(gòu) Gal-3屬于半乳糖凝集素家族成員，可以選擇性識(shí)別糖結(jié)構(gòu)，分子量為29 000～35 000，位于14號(hào)染色體q21-22位點(diǎn)，總長(zhǎng)約17 kb。Gal-3由串聯(lián)重復(fù)序列端氨基酸構(gòu)成，其有2個(gè)功能域，包括羧基端、氨基端，羧基端為其主要活性端[8]。

1.2 Gal-3的分布 Gal-3分布于心、肝、腎、肺及腸道等組織器官，并與組織纖維化密切相關(guān)，其表達(dá)于巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞等，在細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核中均可提取到[9]。

1.3 Gal-3的功能 Gal-3是一種強(qiáng)大的促炎性因子，活躍于炎性反應(yīng)的各個(gè)階段，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞黏附、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡等過程[10]。Gal-3由巨噬細(xì)胞分泌，引起細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)Ⅰ型膠原蛋白增生，進(jìn)而激活靜止的成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致肌細(xì)胞纖維化[11]。

2 Gal-3與心肌纖維化

2.1 Gal-3與心肌纖維化的臨床研究 目前已有許多研究報(bào)道，Gal-3與各個(gè)器官的纖維化關(guān)系密切。Oliveira等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3與肝纖維化存在相關(guān)性。Desmedt等[13]研究顯示，Gal-3與腎纖維化存在相關(guān)性。Nishi等[14]報(bào)道，Gal-3與肺纖維化之間存在相關(guān)性。同時(shí)，研究者們進(jìn)行假設(shè)，Gal-3與心肌纖維化之間是否也存在相關(guān)性，并對(duì)此開展了一系列的實(shí)驗(yàn)研究。

Liu等[15]選取106名左室射血分?jǐn)?shù)<50%的心力衰竭患者為研究對(duì)象，利用酶聯(lián)免疫(ELISA)法測(cè)定患者血樣中Gal-3、Ⅰ型、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅠNP、PⅢNP，反映心肌纖維化)水平，結(jié)果顯示,Gal-3與PⅠNP、PⅢNP具有顯著相關(guān)性。

隨后，Lok等[16]探討了Gal-3是否與心臟重塑有關(guān)，研究者們選取NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的240例重癥慢性心力衰竭患者，進(jìn)行了為期8.7年的隨訪，結(jié)果顯示，Gal-3水平與左室舒張末期容積變化呈正相關(guān)，且可預(yù)測(cè)重度慢性心力衰竭患者的長(zhǎng)期死亡率。

Tunon等[17]在預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病患者的心血管事件的研究中，對(duì)706例慢性冠心病患者進(jìn)行隨訪(平均隨訪時(shí)間為2.2年)，最后有33例患者發(fā)展為心力衰竭，結(jié)果顯示，高Gal-3水平與心血管事件的高發(fā)生率相關(guān)。

Yalcin等[18]選取了33例保留左心室收縮功能的陣發(fā)性房顫患者，通過增強(qiáng)磁共振成像隨訪監(jiān)測(cè)患者的心肌纖維化程度，并監(jiān)測(cè)隨訪者血清中Gal-3水平，結(jié)果表明，血清Gal-3水平與陣發(fā)性房顫患者的心房重構(gòu)顯著相關(guān)。

劉璀等[7]收集臨床房顫患者的血樣，利用ELISA方法測(cè)定血樣中Gal-3、PICP等心肌標(biāo)志物濃度，發(fā)現(xiàn)在房顫患者中，心肌纖維化較非房顫患者明顯，且Gal-3與房顫患者的心肌纖維化有相關(guān)性。

2.2 Gal-3與心肌纖維化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 Yu等[19]向Gal-3基因敲除小鼠和野生型小鼠體內(nèi)分別注射血管緊張素Ⅱ，使其發(fā)生心臟重構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在野生型小鼠中，血管緊張素Ⅱ?qū)е铝俗笮氖曳屎?、左室舒張壓及心肌纖維化增加，而在Gal-3基因敲除小鼠中，只有左室肥厚而無心室功能障礙及纖維化。

綜上，血清Gal-3與心肌纖維化顯著相關(guān)，且可通過促進(jìn)心肌纖維化誘導(dǎo)心房顫動(dòng)的發(fā)生。

3 血清半乳凝集素3與心房顫動(dòng)

3.1 Gal-3與AF的臨床研究 Ho等[20]選取美國弗雷明漢(Framingham)后代作為研究對(duì)象，排除高血壓、糖尿病、心血管疾病、肥胖、吸煙、慢性腎臟疾病、超聲心動(dòng)圖提示左室收縮功能不全等情況，并對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行了為期10年的隨訪研究。通過對(duì)3 306例隨訪者Gal-3、腦鈉尿肽(BNP)、C反應(yīng)蛋白及心臟彩超跟蹤檢查，最后有250例隨訪者發(fā)生心房顫動(dòng)，對(duì)此結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，Gal-3濃度高的患者10年隨訪過程中，心房顫動(dòng)發(fā)生率明顯升高。近年來也有類似臨床研究，Velde等[21]選取5 958例受試者進(jìn)行連續(xù)的Gal-3水平隨訪，隨訪時(shí)間平均為8.3年，結(jié)果顯示，持續(xù)升高的Gal-3水平與新發(fā)心衰、新發(fā)房顫等心血管事件有關(guān)，且Gal-3為新發(fā)心衰的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

隨后，多項(xiàng)臨床研究表明，心房顫動(dòng)患者Gal-3水平較竇性心律患者升高。Szadkowska等[22]選取145名首發(fā)急性心肌梗死并接受冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)和支架植入的患者，測(cè)量其心肌梗死癥狀出現(xiàn)后3～5 d內(nèi)的Gal-3值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患者的Gal-3明顯高于竇性心律者。Sonmez等[23]選取85例患者為研究對(duì)象，其中52例非瓣膜病(二尖瓣和主動(dòng)脈瓣)持續(xù)性心房顫動(dòng)患者(AF持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月)為房顫組，排除終末期肝臟或腎臟疾病、惡性腫瘤、輸血史、卒中、心功能不全等情況，另有同期33例竇性心律患者為對(duì)照組，分別對(duì)其Gal-3進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)患者較竇性心律患者Gal-3水平明顯增高。

研究者們進(jìn)一步研究Gal-3水平與房顫持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系，Gurses等[24]選取76例保留左心室收縮功能的房顫患者，并將其分為陣發(fā)性房顫組和持續(xù)性房顫組，另選取75例同期竇性心律患者為對(duì)照組，采用ELISA測(cè)定其Gal-3水平，結(jié)果顯示，除了房顫患者Gal-3水平顯著高于竇性心律患者之外，還發(fā)現(xiàn)房顫持續(xù)時(shí)間與Gal-3水平呈正相關(guān)(P<0.01)。

此后，臨床上對(duì)Gal-3與房顫預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)又有新發(fā)現(xiàn)。Clementy等[25]選取160例因房顫而行射頻消融術(shù)的患者，隨訪其1年內(nèi)的房顫復(fù)發(fā)情況，分別對(duì)研究對(duì)象在3、6、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖及Gal-3監(jiān)測(cè)，結(jié)果其中55例復(fù)發(fā)房顫，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，高Gal-3水平與房顫復(fù)發(fā)有關(guān)，且為房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。國內(nèi)也有相關(guān)研究，吳曉燕等[26]從首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院心血管疾病研究所曾因房顫行射頻消融術(shù)的患者中，選取50例左心房?jī)?nèi)徑小于39 mm的患者作為研究對(duì)象，對(duì)其Gal-3水平進(jìn)行了為期17～21個(gè)月的監(jiān)測(cè)隨訪，結(jié)果顯示，Gal-3水平高的房顫患者術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率大。

綜上，血清Gal-3不僅與心房顫動(dòng)的發(fā)生有關(guān)，還與房顫的持續(xù)時(shí)間及復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。

3.2 Gal-3與AF的相關(guān)機(jī)制研究 Liu等[27]將成年雄性大鼠隨機(jī)分為4組，分別向4組大鼠心包中注射：①生理鹽水，②N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro (AC-SDKP，一種可以抑制Gal-3分泌的四肽)，③Gal-3，④AC-SDKP+Gal-3。研究者通過免疫染色及蛋白印跡技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Gal-3可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤、增加心肌間質(zhì)和血管周圍纖維化、增加TGF-β的表達(dá)和Smads磷酸化；進(jìn)而得出結(jié)論，AC-SDKP可防止Gal-3導(dǎo)致的心肌纖維化，可能是通過抑制TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路來完成的。

此后，Takemoto等[28]利用綿羊模型，通過快速起搏誘發(fā)其房顫發(fā)作，并測(cè)得持續(xù)性房顫動(dòng)物的Gal-3及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)顯著升高，將GMCT(一種Gal-3抑制劑)注入模型動(dòng)物體內(nèi)，結(jié)果測(cè)得TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活顯著減少、血清Ⅲ型前膠原氨基端肽水平顯著降低，結(jié)果表明，GMCT可通過抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路的激活，從而增加房顫終止的概率。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，Gal-3可通過調(diào)節(jié)一系列生化反應(yīng)參與心肌纖維化的病理過程，從而在房顫的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮生物學(xué)作用。對(duì)于Gal-3如何導(dǎo)致AF發(fā)生的具體機(jī)制，仍有待基礎(chǔ)及臨床研究的深入開展。上述研究已證實(shí)，Gal-3與各器官組織纖維化具有相關(guān)性，且抗Gal-3治療會(huì)使得心肌纖維化程度減輕甚至逆轉(zhuǎn)，抗Gal-3、阻斷TGF-β1/smad3信號(hào)通路從而減輕心肌纖維化可能作為一種臨床房顫治療的新思路。

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