質(zhì)子泵抑制劑與胃底腺息肉發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙希桐，王孟春

0 引言

隨著內(nèi)鏡檢查的普及以及檢查技術(shù)的提高，胃底腺息肉(Fundic gland polyps，F(xiàn)GPs)發(fā)生率逐漸增高，其增高機(jī)制目前尚不清楚，有研究提示，可能與近幾年質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)的廣泛使用有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，首次使用PPI的患者慢性腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加，但無急性腎損傷表現(xiàn)。PPI可能對(duì)血管功能造成不利影響，進(jìn)而增加普通群體的心梗風(fēng)險(xiǎn)，但尚沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)該結(jié)論。也有研究表明，PPI可能會(huì)影響老年人的認(rèn)知功能。PPI是肝硬化患者常用處方藥物，可能導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PPI可能增加肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)，而且，其風(fēng)險(xiǎn)隨用藥量的增加而增加。隨著PPI在臨床的廣泛應(yīng)用，其應(yīng)用不再局限于消化內(nèi)科，在神外、腫瘤等科室處方上也經(jīng)常出現(xiàn)，值得關(guān)注、探討的問題日益增多，關(guān)于在臨床的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)也逐漸受到臨床醫(yī)生的重視，但目前尚沒有PPI合理應(yīng)用的規(guī)范及指南。因此，本文旨在呼吁臨床醫(yī)生嚴(yán)謹(jǐn)合理應(yīng)用PPI，重點(diǎn)闡述PPI與FGPs發(fā)病之間的關(guān)系。

1 FGPs特點(diǎn)

胃體胃底部的黏膜所形成的廣基息肉樣隆起為FGPs，直徑一般在1～5 mm左右，大多數(shù)為散在分布而且無臨床癥狀。在內(nèi)鏡下，可表現(xiàn)為淡粉紅色廣基息肉樣隆起，可單一出現(xiàn)，也可成群出現(xiàn)，大多數(shù)FGPs位于胃底部或胃體部，分型以山田Ⅱ型為主，被覆上皮組織學(xué)上表現(xiàn)為單層上皮，表面腺窩直而短，固有層腺體主要由主細(xì)胞和壁細(xì)胞構(gòu)成，通常伴有黏液圍成的小囊腫。世界衛(wèi)生組織的腫瘤分類，將其歸類在腫瘤性息肉中，但通常認(rèn)為是良性的病變，輕易不會(huì)癌變。

FGPs一般不伴隨HP感染[1]，是無HP感染的相關(guān)病變[2]，有研究顯示，F(xiàn)GPs可能表達(dá)一種天然的溶菌酶素，這種溶菌酶并不足以根除HP，但可能使患者免于HP感染[3]。

目前，F(xiàn)GPs的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，以前認(rèn)為與家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)有關(guān)，其癌變風(fēng)險(xiǎn)很高，但近年來已有無FAP患者發(fā)生FGPs的報(bào)道,可能與CPG島的甲基化、抑癌基因TSC2相關(guān)蛋白的分布、Wnt/β-catenin通路的調(diào)節(jié)代謝異常及糖皮質(zhì)激素受體的作用有關(guān)[4-6]。也有研究表明，長期使用PPI抑制胃酸分泌，可減弱胃液對(duì)小凹上皮細(xì)胞分泌黏液的沖刷作用，使腺體梗阻和代償性進(jìn)行性增寬，高胃泌素血癥可刺激胃黏膜形成囊性改變，是由長期抑酸作用引起的代償性機(jī)制[7-8]。因此，F(xiàn)GPs發(fā)生率增高的原因與長期HP根除所致的非HP感染狀態(tài)以及應(yīng)用PPI所導(dǎo)致的高胃泌素血癥相關(guān)[9-11]，這與目前的HP根除治療以及PPI的廣泛應(yīng)用情況一致。

2 PPI的藥理作用及適應(yīng)證

PPI是一類強(qiáng)效抑酸藥，作用于H+-K+-ATP酶，此酶在壁細(xì)胞的黏膜腔側(cè)，其作用是從細(xì)胞內(nèi)泵出H+，使之轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜腔，增加胃內(nèi)的酸度。常用的臨床藥物有泮托拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都屬于苯并咪唑類化合物，在酸性的壁細(xì)胞的分泌小管內(nèi)，可轉(zhuǎn)變?yōu)閬喕酋０泛痛位撬?，前者與H+-K+-ATP酶的α亞單位的巰基共價(jià)結(jié)合，使H+-K+-ATP酶失活，降低胃內(nèi)的酸度，由于該類藥物與酶的結(jié)合屬于不可逆性的結(jié)合，所以此類藥物的抑酸功能強(qiáng)大且持久，同時(shí)可使胃蛋白酶的分泌降低，使PPI具有保護(hù)胃黏膜作用，由于其療效持久顯著，質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過H2受體阻滯藥，成為臨床醫(yī)生最常用的抑制胃液分泌的藥物。

目前，質(zhì)子泵抑制劑廣泛應(yīng)用于治療胃和十二指腸球部潰瘍、消化道出血、HP感染、胃食管反流病和卓-艾綜合征(Zollinger-ellison syndrome)等疾病。

3 PPI與FGPs的關(guān)系

目前，胃息肉最常見的類型為FGPs，然而，在歐洲國家的早期報(bào)道中，F(xiàn)GPs是胃息肉中的罕見類型。之后，在2009年，Carmack等[12]的研究中，F(xiàn)GPs已經(jīng)是西方國家中最常見的胃息肉類型，該研究預(yù)測(cè)FGPs的發(fā)生率增高,最有可能是由于質(zhì)子泵抑制劑的長期使用。2015年Sonnenberg等[13]的報(bào)道同樣表明，大樣本病例隨訪后的長期研究顯示，F(xiàn)GPs已成為最常見的胃息肉類型。

從PPIs上市以來，關(guān)于其長期使用的不良反應(yīng)一直是有爭(zhēng)議的。最開始是在1992年由Graham提出，研究中的3例患者在服用1年奧美拉唑后，在胃鏡檢查中均發(fā)現(xiàn)了FGPs[14]。此后，一些病例報(bào)告、回顧性和前瞻性研究陸續(xù)開始探討二者之間的關(guān)系，明確PPI與FGPs無關(guān)的報(bào)道缺乏。

Oberhuber等[15]研究認(rèn)為，長期PPI治療的患者易患FGPs，但是這種關(guān)聯(lián)關(guān)系很可能是偶然間發(fā)現(xiàn)的，不具有相關(guān)性。Vieth等[16]研究服用PPIs超過4周的2 251例患者,結(jié)果表明，PPI的使用并不是FGPs發(fā)病的危險(xiǎn)因素，PPI與FGPs的發(fā)病無明顯相關(guān)性,Garcíaalonso等[17]的文獻(xiàn)報(bào)道與其結(jié)果吻合。

但也有研究認(rèn)為，長期質(zhì)子泵抑制劑治療會(huì)增加FGPs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Stolte[18]研究表明，應(yīng)用PPI (1年以上)的患者，F(xiàn)GPs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不用PPI的4倍。

Jalving等[19]研究表明，少于1年的治療并未增加FGPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但更容易出現(xiàn)高頻率的壁細(xì)胞增生、胃壁細(xì)胞突出物和囊性擴(kuò)張，長期使用質(zhì)子泵抑制劑1年以上的患者患FGPs的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且確定了用藥時(shí)間(12個(gè)月)與FGPs發(fā)生的高危關(guān)系，還表明長期服用質(zhì)子泵抑制劑后，F(xiàn)GPs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。

Ally等[20]也認(rèn)為，長期質(zhì)子泵抑制劑治療會(huì)增加FGPs的發(fā)生發(fā)展，F(xiàn)GPs患者使用PPI療程>48個(gè)月，是其唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而PPI使用劑量的增加，沒有顯著影響FGPs的發(fā)生發(fā)展，PPI服用劑量和時(shí)間與FGP患病率之間的關(guān)系具有顯著線性相關(guān)，不使用PPI者FGPs患病率為7.5%，每日1次使用PPI者患病率為10.8%，每日2次使用PPI者患病率最高，達(dá)17.4%。

最新的研究表明，長期應(yīng)用PPI的患者，F(xiàn)GPs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)超過不用PPI患者的2倍以上[21]。進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析顯示，當(dāng)服用PPI半年和1年時(shí)，F(xiàn)GPs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是不用PPI患者的4倍和5倍。Tran-Duy的Meta分析即將發(fā)表，分析結(jié)果可以參考，PPI對(duì)FGPs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響程度(OR2.45)和目前的Meta分析結(jié)果相似。Martin等[21]的Meta分析共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)339篇，滿足納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)20篇，研究對(duì)象40 218例，共納入12個(gè)隊(duì)列分析，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，F(xiàn)GPs的發(fā)病與PPI使用存在關(guān)聯(lián)(OR=2.46，95%CI2.22～9.99,P<0.001)，尤其是服用PPI時(shí)間為半年(OR:4.71,95%CI2.22～9.99,P<0.001)和1年(OR:5.32,95%CI2.58～10.99,P<0.001)的患者。此Meta分析也指出，Vieth等[16]忽視了FGPs患者數(shù)據(jù)的分層分析，沒有在一定程度上控制混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響，而且僅暴露了4周，時(shí)間太短，對(duì)研究沒有意義。

綜上所述，PPI與FGPs明確無關(guān)的研究中，缺乏對(duì)數(shù)據(jù)的分層分析，而且暴露時(shí)間很短，缺乏說服力和科學(xué)性，雖然PPI的使用與近年來FGPs發(fā)生率的增加有一定的關(guān)系，但隨著近年來高清晰內(nèi)鏡的廣泛應(yīng)用及醫(yī)生認(rèn)知能力的提高，我國FGPs的檢出率明顯增加，其是否與FGPs的發(fā)生率增高有關(guān)，需要更大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

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