耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌藥物治療的研究進(jìn)展

劉秋萍，徐 凌

0 引言

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii，AB)具有強(qiáng)大的獲得耐藥和克隆傳播能力，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(Multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)、廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(Extensively drug-resistanceAcinetobacterbaumannii，XDRAB)、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(Pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii，PDRAB)呈世界流行，已成為國(guó)內(nèi)外院內(nèi)感染最重要的病原菌之一。隨著抗生素的濫用及有創(chuàng)檢查手段不斷增多，耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(Drug-resistantAcinetobacterbaumannii，DRAB)明顯增多。目前由于缺乏有效治療藥物及治療經(jīng)驗(yàn)，DRAB感染正面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

1 舒巴坦、含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑

舒巴坦是1978年由Englikh發(fā)現(xiàn)的，是一類人工合成、不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，本身的抗菌活性弱，但對(duì)淋球菌及不動(dòng)桿菌屬具有殺菌作用，其對(duì)大多數(shù)細(xì)菌產(chǎn)生的絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)大的抑制作用，故舒巴坦聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗生素不但對(duì)不動(dòng)桿菌具有良好的抗菌活性，而且擴(kuò)大了抗菌譜[1]。舒巴坦除了可以抑制AB所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶活性以外，還可以與AB的青霉素結(jié)合蛋白2a(Penicillin binding proteins 2a，PBPs2a)結(jié)合，從而表現(xiàn)出對(duì)AB的獨(dú)特殺菌作用。

目前臨床上常見(jiàn)的藥物有：哌拉西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦。舒巴坦對(duì)MDRAB的敏感性減低可能與近年來(lái)在臨床上被廣泛應(yīng)用有關(guān)，加大藥物劑量或聯(lián)合用藥可提高療效。舒巴坦單用耐藥率高，所以舒巴坦與β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑聯(lián)合其他藥物逐漸成為DRAB的主要治療方案之一。Turk等[2]對(duì)40株耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌(Carbapenem resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)臨床菌株進(jìn)行了研究，觀察舒巴坦聯(lián)合其他藥物對(duì)CRAB的抗菌作用，發(fā)現(xiàn)亞胺培南/舒巴坦組合45.0%(18/40)表現(xiàn)出協(xié)同作用，10.0%(4/40)表現(xiàn)出部分協(xié)同作用；美羅培南/舒巴坦組合48.0%(19/40)表現(xiàn)出協(xié)同作用，7.5%(3/40)表現(xiàn)出部分協(xié)同作用；而頭孢哌酮/舒巴坦組合45.0%(18/40)表現(xiàn)出協(xié)同作用，5.0%(2/40)表現(xiàn)出部分協(xié)同作用。以上3組組合均無(wú)拮抗作用，表明舒巴坦聯(lián)合其他藥物可增強(qiáng)抗菌活性，但需進(jìn)一步大量臨床試驗(yàn)證明。另有研究用微量肉湯棋盤法和E-test法探索舒巴坦/他唑巴坦聯(lián)合美羅培南或多黏菌素對(duì)MDRAB的作用，共收集了54例呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎或菌血癥患者的血液和呼吸道標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)兩種檢測(cè)方法中：①4種組合均表現(xiàn)出顯著的協(xié)同殺菌活性；②與美羅培南組合相比，基于多黏菌素的組合表現(xiàn)出更大的協(xié)同效應(yīng)；③舒巴坦組合較他唑巴坦組合具有明顯協(xié)同效果；④僅在E-test法中，他唑巴坦聯(lián)合多黏菌素組合中表現(xiàn)出無(wú)關(guān)作用；⑤任何組合均無(wú)拮抗作用。此項(xiàng)研究表明，舒巴坦聯(lián)合美羅培南或多黏菌素具有顯著殺菌效果，但是由于多黏菌素具有腎毒性，舒巴坦聯(lián)合美羅培南將成為更好的抗菌組合[3]。

對(duì)于一般感染，舒巴坦的常用劑量為4.0 g/d，對(duì)于MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，國(guó)外推薦可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3～4次給藥[4]。一項(xiàng)對(duì)感染MDRAB呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎單藥治療療效的研究表明，使用大劑量氨芐西林/舒巴坦(9 g q8h)治療總有效率達(dá)76.9%(10/13)，顯示出與多黏菌素類似的治療效果及安全性[5]。同樣，有最新研究表明，大劑量氨芐西林/舒巴坦(8 g q8h)聯(lián)合美羅培南(2 g q8h)及大劑量氨芐西林/舒巴坦(4 g q8h)聯(lián)合多黏菌素B(先給予3.33 mg/kg負(fù)荷劑量，之后1.43 mg/kg，q12h)，可使耐多黏菌素AB快速根除[6]。

2 碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機(jī)制是抑制青霉素結(jié)合蛋白，從而阻礙細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹，致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)菌溶解而殺滅細(xì)菌。碳青霉烯類抗生素曾是臨床上治療DRAB的最有效藥物，但隨著其耐藥性的增加，DRAB的治療成為現(xiàn)在臨床上的一大難題。

目前臨床上使用的碳青霉烯類抗生素有：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南。碳青霉烯類抗生素可與其他藥物聯(lián)合治療XDRAB或PDRAB感染。Sun等[7]對(duì)感染DRAB的小鼠敗血癥模型進(jìn)行的研究表明，美羅培南聯(lián)合利福平具有協(xié)同作用，單用美羅培南沒(méi)有治療效果，但美羅培南可提高利福平的活性，提高小鼠成活率和DRAB細(xì)菌清除率，與單用利福平相比，聯(lián)合用藥顯著降低白細(xì)胞介素6(Interleukin-6，IL-6)炎癥因子。另外，有研究表明，注射用氨芐西林/舒巴坦與美羅培南聯(lián)合療法對(duì)CRAB造成的皮膚和軟組織感染是有效的[8]。

我國(guó)專家共識(shí)提出亞胺培南和美羅培南治療AB的劑量常需1.0 g q8h或1.0 g q6h，靜脈滴注，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，美羅培南劑量可增至2.0 g q8h[4]。LI等[9]研究發(fā)現(xiàn)，2.0 g劑量美羅培南在0.5 h或3 h內(nèi)輸注，有明顯的殺菌作用且能抑制耐藥發(fā)生。體外數(shù)據(jù)亦支持高劑量美羅培南(2.0 g q8h)對(duì)碳青霉烯類藥物敏感的MDRAB引起的嚴(yán)重感染有效。

3 多黏菌素

多黏菌素(Polymyxin)是于多黏類芽孢桿菌(Paenibacilluspolymyxa)培養(yǎng)液中提取出的多肽類抗生素，有A、B、C、D、E 5種，臨床上常用的為多黏菌素B[10]和E，其作用機(jī)制主要是藥物分子中帶正電荷的游離氨基能與革蘭陰性菌細(xì)胞膜磷脂中帶負(fù)電荷的磷酸根結(jié)合，或可競(jìng)爭(zhēng)性取代鈣鎂離子通道，破壞外膜的通透性，導(dǎo)致菌體內(nèi)的氨基酸、核酸等重要物質(zhì)漏出而死亡。但由于腎毒性及神經(jīng)毒性限制了其在臨床上的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)臨床上基本缺乏應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。

Bae等[11]對(duì)9株耐多黏菌素的AB菌株行多重組合殺菌試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多黏菌素聯(lián)合利福平對(duì)所有菌株都有效，多黏菌素聯(lián)合萬(wàn)古霉素和多黏菌素聯(lián)合替考拉寧表現(xiàn)為協(xié)同或部分協(xié)同作用，多黏菌素聯(lián)合另一種β-內(nèi)酰胺類抗生素(氨曲南、頭孢他啶、美羅培南)表現(xiàn)出相對(duì)中等的協(xié)同作用，多黏菌素聯(lián)合氨芐西林/舒巴坦、替加環(huán)素、丁胺卡那霉素、阿奇霉素、復(fù)方新諾明表現(xiàn)出的協(xié)同作用有限。但Nepka等[12]進(jìn)行了單用多黏菌素、單用復(fù)方新諾明及多黏菌素聯(lián)合復(fù)方新諾明治療6株CRAB的研究，在24 h后，4 μg/mL的復(fù)方新諾明能有效殺死所有CRAB菌株，2 μg/mL的復(fù)方新諾明能有效殺死4株CRAB菌株，而2 μg/mL的多黏菌素最終只能殺死1株CRAB菌株。在6～24 h內(nèi)，2 μg/mL復(fù)方新諾明聯(lián)合2 μg/mL的多黏菌素則迅速殺死所有菌株。復(fù)方新諾明，特別是聯(lián)合多黏菌素，可能有效治療嚴(yán)重的AB感染。Park等[13]對(duì)41株XDRAB和28株MDRAB進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)多黏菌素(2 μg/mL)聯(lián)合多尼培南(8 μg/mL)具有最高的體外協(xié)同作用，殺菌活性高，兩種藥物無(wú)拮抗反應(yīng)，表明多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療XDRAB和MDRAB感染有效。另外，有研究表明，多黏菌素聯(lián)合氯霉素對(duì)治療XDRAB感染具有協(xié)同作用，能延遲細(xì)菌再生長(zhǎng)并抑制耐多黏菌素AB菌株的出現(xiàn)，而氯霉素單藥治療出現(xiàn)快速殺菌后細(xì)菌迅速再生長(zhǎng)的情況，并使細(xì)菌對(duì)多黏菌素產(chǎn)生耐藥性，氯霉素單藥治療基本無(wú)效[14]。有些研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素聯(lián)合抗陽(yáng)性菌抗生素對(duì)DRAB也有協(xié)同作用。Ceccarelli等[15]報(bào)道了4個(gè)嚴(yán)重感染MDRAB的病例，2例最開(kāi)始給予多黏菌素聯(lián)合利福平靜脈注射治療5 d，其中1例由于肝損害及病情惡化，停用利福平，改用多黏菌素聯(lián)合萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南，12 d后治愈；另1例由于治療失敗同樣改成多黏菌素+萬(wàn)古霉素+美羅培南三聯(lián)療法，15 d后治愈。另外2例給予多黏菌素+萬(wàn)古霉素+美羅培南，分別于16 d和19 d治愈。同時(shí)，他們?cè)隗w外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，美羅培南的加入并沒(méi)有增加多黏菌素聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗菌效果，而多黏菌素+萬(wàn)古霉素比多黏菌素+美羅培南、多黏菌素+美羅培南+萬(wàn)古霉素具有更快的殺菌作用，表明多黏菌素與萬(wàn)古霉素具有潛在的協(xié)同作用，更重要的是，所有患者無(wú)感染復(fù)發(fā)情況，沒(méi)有明顯的不良事件。Cirioni等[16]使用多黏菌素、替考拉寧、達(dá)托霉素、多黏菌素聯(lián)合替考拉寧、多黏菌素聯(lián)合達(dá)托霉素治療感染MDRAB的小鼠，發(fā)現(xiàn)含多黏菌素的聯(lián)合治療清除AB細(xì)菌多，小鼠生存率高。免疫學(xué)研究顯示，多黏菌素聯(lián)合達(dá)托霉素或替考拉寧，可增加自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK)的數(shù)量和殺傷活性?？傊囵ぞ芈?lián)合替考拉寧、達(dá)托霉素可以改善DRAB感染的治療效果。

國(guó)外臨床應(yīng)用的多為多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染的治療，推薦的劑量為每天2.5～5 mg/kg或每天200～400萬(wàn)U(100萬(wàn)U相當(dāng)于多黏菌素E甲磺酸鹽80 mg)，分2～4次靜脈滴注[4]。Shields等[17]對(duì)感染XDRAB的器官移植患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類藥物對(duì)器官移植患者有積極的臨床治療反應(yīng)，生存率達(dá)80%(4/5)，根據(jù)其體外試驗(yàn)推薦使用劑量為：多利培南500 mg靜滴q8h(每次輸液盡可能4 h內(nèi)輸注完畢)聯(lián)合多黏菌素5 mg/(kg·d)，bid～qid，對(duì)器官移植的患者，劑量可根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整，同時(shí)也推薦吸入多黏菌素(150 mg bid)治療感染AB的肺炎患者。

多黏菌素治療DRAB感染固然有效，但其存在的不良事件不可忽略。最新的一項(xiàng)前瞻性研究顯示[18]，多黏菌素治療XDRAB的患者中，有1/3～1/2的患者發(fā)生了急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)，但該不良事件并不影響死亡率，故多黏菌素并不能因此停止使用，有關(guān)這一觀點(diǎn)臨床需進(jìn)一步探究。

4 替加環(huán)素及米諾環(huán)素

替加環(huán)素(Tigecycline)是一種新型的甘氨酰四環(huán)素類抗生素，其作用機(jī)制與四環(huán)素類藥物相似，通過(guò)與細(xì)菌核糖體30s亞基的A位點(diǎn)結(jié)合，阻止細(xì)菌轉(zhuǎn)錄，抑制蛋白質(zhì)合成，從而抑制細(xì)菌增殖[19]。替加環(huán)素具有抗菌譜廣、分布廣泛、穩(wěn)定性好、用量小、靶器官毒性低、不易產(chǎn)生耐藥性、半衰期長(zhǎng)、使用方便等特點(diǎn)，成為目前治療嚴(yán)重感染的新選擇，尤其是對(duì)大多數(shù)難治性病原體具有強(qiáng)大的抗菌作用。Altun等[20]對(duì)44個(gè)CRAB菌株進(jìn)行檢測(cè)，其中57%(25/44)的菌株表現(xiàn)出對(duì)奈替米星耐藥，2%(1/43)的菌株表現(xiàn)出對(duì)替加環(huán)素耐藥，所有菌株均對(duì)多黏菌素敏感。因此，當(dāng)多黏菌素不良反應(yīng)大時(shí)，可選用替加環(huán)素治療。Shin等[21]報(bào)道，MDRAB感染患者接受單藥替加環(huán)素治療后，細(xì)菌清除率為76.5%(13/17)，臨床治愈率為58.8%(10/17)，但長(zhǎng)期單用替加環(huán)素可能導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)，其耐藥機(jī)制與AdeABC外排泵基因及plsC基因的高表達(dá)有關(guān)，故在臨床上仍然建議聯(lián)合用藥。

在聯(lián)合替加環(huán)素治療的研究中，Ni等[22]發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素對(duì)24.3%(17/70)的MDRAB菌具有協(xié)同和部分協(xié)同作用，而替加環(huán)素和舒巴坦的組合對(duì)64.3%(45/70)的MDRAB菌有協(xié)同和部分協(xié)同作用，兩種組合在該研究中均未表現(xiàn)出拮抗作用。與替加環(huán)素單獨(dú)使用相比，聯(lián)合治療能降低替加環(huán)素的防突變濃度。許國(guó)斌等[23]研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療XDRAB老年重癥肺炎患者能夠顯著提高臨床治療效果和AB細(xì)菌清除率，減輕患者炎癥反應(yīng)，改善患者癥狀，縮短患者治療時(shí)間，有利于ICU老年重癥患者肺炎的控制。Liu等[24]的研究也證明了替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB有效。但一項(xiàng)Meta分析評(píng)估了替加環(huán)素治療MDRAB感染的療效及其安全性，指出替加環(huán)素在治療過(guò)程中具有較高的住院死亡率，與對(duì)照組相比，替加環(huán)素雖顯著降低微生物根除率，但其延長(zhǎng)了住院時(shí)間。與單獨(dú)用藥相比，替加環(huán)素聯(lián)合治療并不影響死亡率和臨床治愈或改善率。這一結(jié)果并不支持基于替加環(huán)素的治療方案[25]。

米諾環(huán)素是20世紀(jì)60年代合成的四環(huán)素衍生物，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有快速抑菌作用。Goff等[26]對(duì)55例感染MDRAB的患者進(jìn)行米諾環(huán)素治療，3例給予單藥治療，52例米諾環(huán)素聯(lián)合其他藥物治療，結(jié)果73%(40/55)的患者獲得成功。雖然單獨(dú)使用米諾環(huán)素治療有效，但仍建議臨床醫(yī)生盡量聯(lián)合使用，避免發(fā)生耐藥。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，米諾環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB肺炎有很好的效果[27-29]，也有研究表明,米諾環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南三聯(lián)治療方案也有較強(qiáng)的抗菌活性[30]。米諾環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B增加了細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的米諾環(huán)素濃度，增強(qiáng)了米諾環(huán)素對(duì)DRAB的殺菌活性，這一效果可能是由于外排泵中斷所致，這種組合的臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究[31]。

5 利福平

利福平是一種半合成抗生素，能與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使DNA和蛋白的合成停止。利福平抗菌譜廣，對(duì)結(jié)核分枝桿菌及非結(jié)核分枝桿菌、革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌均有良好的抗菌活性。Smani等[32]觀察利福平預(yù)處理的感染AB(包括敏感AB、MDRAB、PDRAB)的A549細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)利福平通過(guò)減少超氧陰離子、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)和IL-6等氧化應(yīng)激相關(guān)因子和炎癥反應(yīng)，使細(xì)胞凋亡和死亡減少，但培養(yǎng)基中的AB細(xì)菌數(shù)量并未明顯減少，表明利福平能減輕AB引起的細(xì)胞損傷，但無(wú)殺菌作用。多項(xiàng)研究表明,利福平聯(lián)合多黏菌素抗菌效果顯著[11，33]，但需要考慮藥物的安全性。Bassetti等[34]報(bào)道，利福平聯(lián)合多黏菌素治療MDRAB引起的感染安全有效，并不引起明顯的腎毒性及神經(jīng)毒性，但該研究未報(bào)道是否存在肝毒性。AL-Shaer等[35]在比較多黏菌素和多黏菌素聯(lián)合利福平治療MDRAB感染時(shí)發(fā)現(xiàn)，利福平聯(lián)合組肝毒性的發(fā)生率更高。因此，目前尚需進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估多黏菌素聯(lián)合利福平治療AB的利與弊。我國(guó)專家共識(shí)指出，鑒于利福平為治療結(jié)核病的主要藥物之一，不推薦常規(guī)用于AB感染的治療。

6 磷霉素

磷霉素能與細(xì)菌細(xì)胞壁合成酶相結(jié)合，阻礙細(xì)菌利用有關(guān)物質(zhì)合成細(xì)胞壁，從而起殺菌作用。劉培躍等[36]研究發(fā)現(xiàn),磷霉素對(duì)耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌(Imipenem-resistantAcinetobacterbaumannii，IRAB)具有良好的抗菌活性，可以使用磷霉素治療煤工塵肺IRAB性下呼吸道感染。Sirijatuphat等[37]對(duì)94例感染CRAB患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)多黏菌素聯(lián)合磷霉素較單獨(dú)使用多黏菌素效果更好，表明磷霉素對(duì)AB具有一定的抗菌能力。另有研究發(fā)現(xiàn),美羅培南聯(lián)合多黏菌素B、磷霉素對(duì)耐多黏菌素AB的抗菌效果更好[38]。

7 其他

溶血磷脂膽堿(Lysophosphatidylcholine，LPC)是一種參與免疫細(xì)胞募集和激活的免疫調(diào)節(jié)劑。研究人員使用感染DRAB的腹腔膿毒癥和肺炎小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)LPC聯(lián)合多黏菌素、替加環(huán)素、亞胺培南與單獨(dú)使用多黏菌素、替加環(huán)素、亞胺培南相比，能明顯增強(qiáng)脾和肺等器官中的AB清除率，降低菌血癥及小鼠的死亡率，表明LPC可能成為防止DRAB感染進(jìn)展的一種輔助抗菌治療方法[39]。Garcia-Quintanilla等[40]發(fā)現(xiàn),脫乙酰基酶抑制劑PF-5081090可抑制脂質(zhì)的生物合成，顯著增加細(xì)胞的通透性，濃度為32 mg/L的PF-5081090可增加MDRAB對(duì)利福平、萬(wàn)古霉素、阿奇霉素、亞胺培南、丁胺卡那霉素等藥物的敏感性，但對(duì)環(huán)丙沙星和替加環(huán)素敏感性無(wú)影響。脫乙?；敢种苿┞?lián)合抗生素可能成為DRAB的最新治療策略之一。

最新一項(xiàng)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，從印度姜提取出來(lái)的精油具有對(duì)XDRAB的抗菌活性。精油在1 h內(nèi)可完全抑制XDRAB，其對(duì)XDRAB的最小抑菌濃度為(8.67±1.93)mg/mL，最小殺菌濃度為(9.24±1.95)mg/mL。另外，精油聯(lián)合抗生素，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、葉酸抑制劑，具有協(xié)同作用，可減少抗生素劑量，這可能成為DRAB的又一種新的治療方法[41]。

8 小結(jié)

隨著DRAB感染的不斷增多，尋找有效治療藥物成為目前臨床醫(yī)生的一大難題。DRAB的產(chǎn)生主要是抗菌藥物選擇壓力的結(jié)果，因此，給予有效合理的抗生素治療至關(guān)重要。雖然已有不少關(guān)于DRAB藥物治療的研究，但仍需進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)及體外試驗(yàn)證實(shí)目前臨床藥物和新型藥物對(duì)DRAB的有效性及安全性。希望通過(guò)合理聯(lián)合用藥及尋找新的治療藥物，達(dá)到減少或延緩DRAB產(chǎn)生，同時(shí)減少患者住院時(shí)間及死亡率的效果。

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