單純性肥胖對女性的生殖功能及體外受精-胚胎移植結(jié)局影響的研究進展

徐佳慧　劉見橋　曾艷婷　劉曼婷

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣東省生殖醫(yī)學(xué)重點實驗室，廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室，廣東省普通高校生殖與遺傳重點實驗室（廣州 510150）

肥胖是一種由多種因素引起的營養(yǎng)代謝障礙性疾病。單純性肥胖是指排除其他疾病或者醫(yī)療因素，由于單純能量攝入超過消耗所引起的肥胖。因為肥胖具有很高的發(fā)病率及并發(fā)癥病死率，且給社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)，所以肥胖已成為備受關(guān)注的生殖健康熱點。對于女性而言，肥胖可影響其一生的生殖健康，或致排卵障礙、或異常子宮出血，甚至不孕，同時減少妊娠率、增加流產(chǎn)率及妊娠相關(guān)疾病風(fēng)險［1］。隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）的迅速發(fā)展，越來越多肥胖的不孕女性企圖通過生殖輔助技術(shù)實現(xiàn)繁衍后代的愿望。目前國內(nèi)外尚無針對性分析肥胖對不孕女性的生殖功能及妊娠結(jié)局的影響的系統(tǒng)性研究。因此，清晰了解肥胖給女性生殖帶來的影響對預(yù)防和治療生殖功能下降有顯著的意義。本文就肥胖對月經(jīng)及排卵、卵巢儲備能力、卵巢反應(yīng)性、卵母細(xì)胞影響及體外受精-胚胎移植（IVF?ET）助孕結(jié)局的進行總結(jié)，為以后臨床研究及治療提供參考。

1　對生殖內(nèi)分泌的影響

目前大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為肥胖對女性生殖潛力有負(fù)面的影響，其通過對下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的累積作用影響女性的生殖功能，引起排卵障礙及月經(jīng)紊亂［2］，即肥胖女性往往比非肥胖女性更容易發(fā)生月經(jīng)不調(diào)及不孕。

肥胖不僅僅是體內(nèi)脂肪細(xì)胞堆積，它還能釋放許多蛋白質(zhì)及細(xì)胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、促炎因子等。肥胖對生殖造成不良影響因素的機制可能是：

1.1胰島素抵抗脂肪細(xì)胞可分泌游離脂肪酸、激素、促炎因子、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素等物質(zhì)。葡萄糖和大量能量的攝入會引起氧化應(yīng)激和炎性改變。因此，慢性過度營養(yǎng)不良者存在氧化應(yīng)激和促炎狀態(tài)。促炎因子和應(yīng)激活化途徑是游離脂肪酸誘導(dǎo)胰島素信號傳導(dǎo)障礙的下游調(diào)節(jié)者［3-4］，促炎因子及活化因子的增加可加重胰島素傳導(dǎo)信號通路障礙，繼而產(chǎn)生胰島素抵抗（insulin resisitance，IR）。IR的患者體內(nèi)胰島素受體敏感性下調(diào)，導(dǎo)致高胰島素血癥。胰島素水平升高可抑制肝臟合成性激素結(jié)合蛋白（sex hormone?binding globulin，SHBG），SHBG是由肝臟產(chǎn)生的一種類固醇結(jié)合球蛋白，它與睪酮有較高的親和力，主要負(fù)責(zé)將睪酮運輸至組織。隨著SHBG水平逐漸降低，睪酮與SHBG結(jié)合減少，血清游離的睪酮水平上升，轉(zhuǎn)化為更多的雄激素。過剩的胰島素還可以通過與胰島素樣生長因子?1（IGF?1）受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，使 IGF?1的活性增強，刺激卵巢產(chǎn)生雄激素增多［5］。此外，高胰島素血癥通過上調(diào)腎上腺表面的促腎上腺皮質(zhì)激素受體，使更多的促腎上腺皮質(zhì)激素與腎上腺上對應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，加速腎上腺的雄激素生產(chǎn)。高雄激素抑制卵泡生長發(fā)育及成熟，引起卵泡閉鎖，同時雄激素在脂肪中轉(zhuǎn)化為雌酮，反饋性抑制垂體分泌黃體生成素，使LH/FSH比增高，導(dǎo)致持續(xù)性不排卵，可引起月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)等不良影響。

1.2瘦素抵抗瘦素（leptin）大多由白色脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白，肥胖患者容易引起瘦素抵抗。正常情況下，瘦素抑制下丘腦的神經(jīng)肽Y，發(fā)揮抑制食欲、控制產(chǎn)熱及促進代謝平衡等作用。肥胖患者體內(nèi)的瘦素?zé)o法刺激飽食中樞來控制食欲，反之，抑制下丘腦的促性腺激素釋放激素的分泌，使下一節(jié)點的垂體的促卵泡生成素（LH）的水平降低，影響卵泡排卵前的LH峰形成，從而影響排卵。與此同時，瘦素同樣抑制肝臟的SHBG合成，使游離睪酮與SHBG結(jié)合減少，造成游離雄激素水平增加。瘦素還可直接作用卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞，阻礙卵泡的發(fā)育及成熟排卵。

1.3高雄激素血癥血清中雄激素水平升高，一方面在雄激素外周脂肪組織經(jīng)過芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為雌激素。過多的雌激素持續(xù)作用于下丘腦和垂體，對垂體產(chǎn)生卵泡刺激素（follocle?stimulating hormone，F(xiàn)SH）有負(fù)反饋作用。相反，對垂體分泌黃體生成素（luteinizing hormone，LH）呈正反饋作用，形成低FSH水平及高LH水平。低FSH水平造成卵泡無法發(fā)育成熟。持續(xù)無周期高LH水平，不產(chǎn)生LH峰，導(dǎo)致不排卵。另一方面，對葡萄糖的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有不利影響。由于雄激素增加游離脂肪酸的轉(zhuǎn)化率，使肌肉攝取葡萄糖的量減少，誘導(dǎo)肌肉組織產(chǎn)生IR［6］。

由此可見，肥胖狀態(tài)下的各種激素及因子之間相互影響，彼此加重，造成惡性循環(huán)，加重肥胖女性內(nèi)分泌紊亂。飲食及運動合理減重有助于改善女性月經(jīng)紊亂及排卵障礙。合理的減重飲食是減少人體對食物的攝取，使人體攝入量稍小于人體的消耗量。運動目的在于活動時把脂肪細(xì)胞中的甘油三酯分解成甘油和脂肪酸。均能使人體對熱量的攝入達(dá)到負(fù)吸收的狀態(tài)。減肥可使胰島素及瘦素受體敏感性上調(diào)，增加血液中SHBG的濃度，從而減少睪酮水平。建議肥胖的女性行低脂飲食為主，適當(dāng)進行有氧運動的干預(yù)措施，將體質(zhì)量控制在正常范圍內(nèi)，減少脂肪細(xì)胞過多所帶來的內(nèi)分泌代謝失調(diào)，改善排卵障礙。

2　對卵巢儲備的影響

卵巢儲備指卵巢皮質(zhì)內(nèi)含有的原始卵泡。女性出生前卵巢的原始生殖細(xì)胞的數(shù)目已被限定，女性出生后卵泡受到性激素的調(diào)控，每個月經(jīng)周期都有特定的卵泡發(fā)育成熟且排卵。目前有研究認(rèn)為肥胖降低卵巢儲備能力，基于女性的卵泡不可再生，研究肥胖對于卵巢儲備的影響對女性生殖的研究有重大的意義。

評估卵巢儲備的方法有多種，臨床上常通過B超測竇卵泡的數(shù)目及卵巢動脈血流指數(shù)［7］、基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicle?stimulating hormone，F(xiàn)SH）及抗苗勒氏管激素（anti?mullerian hormone，AMH）等一系列檢查指標(biāo)評估卵巢儲備能力。較為常用的指標(biāo)是AMH，它是一種轉(zhuǎn)化因子?β超家族成員之一，在女性AMH主要由竇前卵泡和小竇卵泡分泌釋放進入血液［8］，可在月經(jīng)任意時期測量，受激素影響很小。故AMH能較好反映原始卵泡池大小，可靠且直接評估卵巢儲備，AMH水平越低則說明卵巢儲備越差。那么，肥胖對卵巢儲備是否存在不良影響？

如前所述，肥胖的女性常常存在IR，IR使體內(nèi)胰島素利用率降低，故血清中的胰島素水平升高。胰島素可通過誘導(dǎo)卵泡周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使受損血管形成，加速卵母細(xì)胞的衰老，加速了女性生殖系統(tǒng)老化過程，卵巢儲備下降，肥胖的女性體內(nèi)長期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，除使體內(nèi)雄激素增加，也會導(dǎo)致胰島素水平升高，加重高雄激素血癥，從而降低顆粒細(xì)胞產(chǎn)生AMH的濃度［9］。此外，也有動物實驗表明肥胖可通過激活mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使卵泡過早發(fā)育或閉鎖導(dǎo)致數(shù)量減少，進而導(dǎo)致始基卵泡減少［10］，降低卵巢儲備。然而，SAHMAY等［11］則認(rèn)為AMH水平與BMI無明顯相關(guān)。肥胖對卵巢儲備是否存在影響，目前仍然存在爭議，這可能與各個報道間觀察對象的差異有關(guān)，如種族關(guān)系的影響。BMI越高，白種人和非洲裔美國婦女的AMH水平會越低，但對亞洲人、非洲裔美國人、西班牙人并沒有影響［12］。另外，肥胖女性生育能力下降可能肥胖導(dǎo)致的卵泡發(fā)育不良有關(guān)，而與卵巢儲備無關(guān)，AMH與肥胖無顯著的相關(guān)性，因而AMH在反應(yīng)卵巢儲備能力時具有更高穩(wěn)定性。所以，未來仍需要更大規(guī)模的實驗及臨床的數(shù)據(jù)來解答這一疑惑。

3　肥胖對卵母細(xì)胞的影響

近年來研究者發(fā)現(xiàn)肥胖不僅僅是簡單的脂肪堆積，也是造成不孕的重要因素之一。卵母細(xì)胞的正常發(fā)育是維持女性生殖健康的關(guān)鍵，所以，肥胖對卵母細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能影響成為生殖界熱點話題。一方面，肥胖通過改變卵巢卵泡液微環(huán)境對卵母細(xì)胞產(chǎn)生不良影響，李亨利等［13］研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者的血清游離脂肪酸增加，卵巢游離脂肪酸聚集與卵母細(xì)胞的不良形態(tài)密切相關(guān)，這可能會影響隨后的卵母細(xì)胞生長及發(fā)育能力，以及影響胚胎的質(zhì)量。FUJIMOTO等［14］發(fā)現(xiàn)卵泡液中膽固醇（TC）與胚胎碎片評分呈反比，而肥胖患者卵泡液中TC含量增高，進一步證實了肥胖的患者的卵泡液中微環(huán)境改變會使胚胎質(zhì)量降低。另一方面，肥胖患者體內(nèi)多伴有代謝紊亂，產(chǎn)生大量自由基，促進氧化反應(yīng)，可損傷卵母細(xì)胞線粒體功能。除此之外，使卵母細(xì)胞激活線粒體自噬失敗，導(dǎo)致?lián)p傷的線粒體無法清除而轉(zhuǎn)移至胚胎［15］，對隨后對后代造成不良影響。ZHAO等［16］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的卵母細(xì)胞表達(dá)更高的MAM相關(guān)蛋白，而卵母細(xì)胞的凋亡和受損及細(xì)胞質(zhì)成熟與線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（MAM）有關(guān)，MAM蛋白水平越高加速卵母細(xì)胞的凋亡及抑制其成熟。

現(xiàn)階段研究雖未明確肥胖作用于卵母細(xì)胞的具體機制，但鑒于目前許多數(shù)據(jù)說明肥胖不利于卵母細(xì)胞的生長及發(fā)育，未來明確肥胖對于卵母細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能影響的機制可為解決因卵母細(xì)胞質(zhì)量差導(dǎo)致的不孕問題提供理論基礎(chǔ)。

4　肥胖對卵巢反應(yīng)性的影響

卵巢反應(yīng)性通常以達(dá)到促排效果時的促性腺激素（gonadotropin，Gn）的劑量及使用時間、卵泡發(fā)育速度及數(shù)量、獲成熟卵母細(xì)胞數(shù)目、使用時間及注射hCG的血清E2水平等來評估。

大多數(shù)臨床研究表明，肥胖患者使用Gn的劑量及時間比正常體重者多，但HCG日的E2峰值水平卻降低、獲取成熟卵母細(xì)胞數(shù)目少。MILONE等［17］比較40例婦女行減脂手術(shù)前后促排期間Gn總劑量及使用時間，發(fā)現(xiàn)后者均比前者明顯減少，且獲取成熟卵母細(xì)胞數(shù)目增加。MURAT等人也發(fā)現(xiàn)BMI高的不孕患者Gn的使用劑量及使用持續(xù)時間長［18］。肥胖會影響卵巢對促性腺激素的反應(yīng)，需要更高劑量和更長時間的刺激，并且獲得較少的成熟卵泡［28-29］。

這其中可能是因為：（1）脂肪。體內(nèi)過多的脂肪組織及過大的體表面積導(dǎo)致體內(nèi)性激素結(jié)合蛋白（SHBG）降低，因雌二醇水平與脂肪比例失調(diào)，造成體內(nèi)雌二醇水平相對不足，影響Gn吸收率和利用率，超重及肥胖患者體內(nèi)存在抗Gn抗體及Gn抗體缺乏，導(dǎo)致控制性超促排卵過程中肥胖患者的卵巢對Gn不敏感。（2）肥胖者體內(nèi)激素紊亂。肥胖患者同時存在高瘦素血癥，瘦素可抑制下丘腦弓狀核中的神經(jīng)肽Y（NPY）受體減少下丘腦的促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌，芳香化酶功能也受抑制，致使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素減少［19］，造成體內(nèi)雄激素增高，抑制FSH及LH的水平，阻礙卵巢顆粒細(xì)胞增殖與和卵母細(xì)胞的成熟。肥胖者在促排卵中獲卵率比正常體重者低，且空泡率比正常體重女性高［20-21］，最終使卵泡數(shù)量及質(zhì)量下降。ATZMON等［22］同樣發(fā)現(xiàn)肥胖患者獲取的卵母細(xì)胞明顯少于體重正常者，并且肥胖對卵母細(xì)胞的成熟及卵裂率有不利影響，進一步證實肥胖對卵母細(xì)胞的生長及發(fā)育有阻礙作用。

肥胖患者比正常體質(zhì)量患者使用Gn的總劑量增加。肥胖患者應(yīng)控制體質(zhì)量再行促排，可以降低Gn使用劑量，減少患者的經(jīng)濟投入。

5　對體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

如前所述，肥胖可使排卵發(fā)生障礙、卵巢儲備下降、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降、卵巢反應(yīng)欠佳或不孕。那么，如果這些肥胖的不孕婦女接受輔助生殖助孕治療，是否同樣給IVF?ET助孕結(jié)局帶來不良影響呢？

一部分學(xué)者支持肥胖可致婦女IVF?ET助孕的妊娠率和活產(chǎn)率均降低，應(yīng)鼓勵需要進行IVF助孕的不孕婦女在治療期間維持正常體重［22］，比較肥胖女性在行IVF?ET周期前減肥與未減肥的活產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)通過飲食及運動控制體重正常的女性的活產(chǎn)率較高［24］，有數(shù)據(jù)表明肥胖不孕女性在平均BMI下降10.2 kg/m2后，助孕妊娠率和孕產(chǎn)結(jié)局較前有所改善［25］。有學(xué)者研究認(rèn)為流產(chǎn)率高可能因為肥胖患者的促排過程中所需Gn量增多，Gn增多可能改變子宮內(nèi)膜容受性，從而阻礙胚胎著床，降低妊娠率［26］。肥胖對IVF?ET帶來不良結(jié)局可能與激素水平有關(guān)，SOUTER等人發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)（BMI）與每個排卵前卵泡產(chǎn)生的雌二醇水平呈負(fù)相關(guān)，即BMI越高，雌二醇水平越低［27］，導(dǎo)致卵巢反應(yīng)低，取卵數(shù)減少，卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量差，濾泡內(nèi)絨毛膜促性腺激素濃度降低，雌二醇水平降低，成熟卵母細(xì)胞數(shù)量減少，胚胎移植發(fā)生率降低，移植胚胎數(shù)減少［28］。

一部分學(xué)者［29］認(rèn)為單純肥胖對IVF?ET助孕的妊娠結(jié)局無明顯影響，陸菲菲等人對比正常體重及肥胖者兩組的取卵率、受精率、優(yōu)胚率、hCG日子宮內(nèi)膜厚度、平均移植胚胎數(shù)、胚胎著床率、臨床妊娠率、分娩率、自然流產(chǎn)率與異位妊娠率，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)上的差異。

肥胖是否會降低助孕的臨床妊娠率，或增加流產(chǎn)率，從而導(dǎo)致活產(chǎn)率降低，目前意見不一。這些矛盾的結(jié)果或許是由于各個報道中關(guān)于肥胖的BMI診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，納入人群的年齡因素差異或種族差異，或促排方案的選擇有關(guān)，未來需要更完善的設(shè)計方案及研究方法來證實。

6　小結(jié)

綜上所述，單純性肥胖與女性生殖內(nèi)分泌密不可分，肥胖往往給生殖健康帶來負(fù)面作用，包括月經(jīng)不規(guī)律及排卵障礙、卵巢儲備下降、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降、卵巢反應(yīng)欠佳，從而增加不孕的發(fā)生率。雖然，肥胖女性的輔助生殖助孕結(jié)局仍存在較大的爭議，但肥胖造成卵巢反應(yīng)性降低，導(dǎo)致Gn使用總劑量增加，給患者帶來更大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，甚至造成女性內(nèi)分泌紊亂、卵巢儲備下降、胚胎質(zhì)量差等不良影響。所以，在行IVF?E治療前，應(yīng)建議患者通過改變飲食習(xí)慣及加強鍛煉，控制體重至正常范圍，有助于提高妊娠率和降低流產(chǎn)率，改善患者的助孕結(jié)局。

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