黏附分子在OSAHS患者血管內(nèi)皮損傷中的研究進(jìn)展

蘇曉敏　李永霞

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科二病區(qū)（昆明 650101）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種發(fā)病率較高的常見睡眠呼吸紊亂疾病，其特征是睡眠中上氣道反復(fù)發(fā)生完全或部分阻塞，引起呼吸暫?；蛲獠蛔?，使機(jī)體產(chǎn)生缺氧、二氧化碳潴留、睡眠中斷等一系列變化［1］。越來越多的證據(jù)表明OSAHS是高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］，而血管內(nèi)皮損傷是上述疾病發(fā)生的共同病理基礎(chǔ)［3］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)OSAHS血管內(nèi)皮損傷機(jī)制進(jìn)行了大量研究，涉及炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)交感系統(tǒng)、內(nèi)皮損傷/修復(fù)失衡等，其相關(guān)內(nèi)皮損傷因子的表達(dá)在內(nèi)皮損傷過程中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞表面的黏附分子由于其特異性的識(shí)別和黏附作用受到越來越多的關(guān)注。本文就近期人們對(duì)OSAHS與血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule?1，ICAM?1）和 E 選擇素兩種黏附分子與OSAHS血管內(nèi)皮損傷的相關(guān)研究作一綜述。

1　OSAHS與血管內(nèi)皮損傷

OSAHS最核心的病理生理特點(diǎn)是慢性間隙性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）。OSAHS患者夜間長(zhǎng)期處于低氧/再氧和狀態(tài)，睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)低通氣和（或）呼吸暫停，從而導(dǎo)致血氧飽和度出現(xiàn)低氧-逐漸恢復(fù)正常-低氧的周期性改變，如此循環(huán)往復(fù)，此過程類似于缺血再灌注損傷［4］，導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮受損。OSAHS的CIH誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，目前研究表明CIH是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其具體機(jī)制尚不清楚［5］，但與血管內(nèi)皮損傷及進(jìn)一步引發(fā)的內(nèi)皮結(jié)構(gòu)紊亂和功能障礙密不可分。研究者在排除了OSAHS患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷因素后，通過血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能（FMD）的測(cè)定評(píng)估血管內(nèi)皮功能，結(jié)果表明中重度OSAHS患者的內(nèi)皮功能明顯下降［6］。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究對(duì)OSAHS血管內(nèi)皮損傷的機(jī)制進(jìn)行探討，具體機(jī)制仍不清楚，目前認(rèn)為主要與以下機(jī)制有關(guān)：（1）炎癥反應(yīng)：OSAHS是一種炎癥性疾病［7］，炎癥反應(yīng)在OSAHS患者血管內(nèi)皮損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。OSAHS的CIH激活NF?κB（核因子?κB）介導(dǎo)的炎癥通路，從而激活不同的炎性細(xì)胞表達(dá)炎性因子、黏附分子、趨化因子等，如腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細(xì)胞介素?2（IL?2）、白細(xì)胞介素?6（IL?6）、ICAM?1及單核細(xì)胞趨化蛋白?1（MCP?1）等，促使發(fā)生炎癥反應(yīng)和炎性瀑布效應(yīng)，同時(shí)這些細(xì)胞因子又可激活NF?κB，整個(gè)炎癥反應(yīng)過程呈現(xiàn)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損害。國(guó)內(nèi)學(xué)者［8］研究還發(fā)現(xiàn)大鼠在IH狀態(tài)下RhoA介導(dǎo)的ROCK通路也可被激活，使得內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)。OSAHS的血管內(nèi)皮損傷是多途徑介導(dǎo)、多個(gè)炎癥通路被激活，進(jìn)而釋放多種炎癥因子及促炎癥介質(zhì)共同作用所致。（2）氧化應(yīng)激反應(yīng)：OSAHS是一種氧化應(yīng)激性疾?。?］。OSAHS的CIH過程類似缺血再灌注損傷，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧族（ROS），ROS可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)并同時(shí)通過多種損傷機(jī)制直接損傷細(xì)胞和組織。機(jī)體局部及全身應(yīng)激反應(yīng)啟動(dòng)后與炎癥反應(yīng)相互刺激，二者同時(shí)增強(qiáng)，在這過程中機(jī)體釋放大量的氧化應(yīng)激產(chǎn)物和炎性因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂和功能障礙。（3）睡眠片段化：OSAHS患者睡眠反復(fù)中斷，呈片段化，機(jī)體處于反復(fù)微覺醒狀態(tài)，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活，交感神經(jīng)興奮及兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)分泌增加，促使機(jī)體血管收縮、血壓升高。國(guó)外學(xué)者［10］證實(shí)了夜間IH可提高健康人白天的血壓和交感神經(jīng)活性，血管收縮血壓升高是內(nèi)皮損傷的重要表現(xiàn)。（4）血管內(nèi)皮損傷/修復(fù)失衡：機(jī)體有很強(qiáng)的代償能力，當(dāng)血管內(nèi)皮受損初期，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)相應(yīng)的修復(fù)機(jī)制。研究表明OSAHS患者內(nèi)皮修復(fù)因子--血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)上調(diào)，VEGF可能通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管形成促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)［11］。多項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)OSAHS患者內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少，凋亡增加，其是直接反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志物。GUO等［12］通過IH動(dòng)物模型研究證實(shí)了淋巴細(xì)胞可通過氧化和炎癥損傷增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號(hào)，氧化和炎癥損傷是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制。內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡增加原因考慮受損的內(nèi)皮細(xì)胞大量消耗外周血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞，內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少降低了其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)能力，從而加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2　黏附分子與OSAHS血管內(nèi)皮損傷

黏附分子是一類由穿膜糖蛋白組成、具有社會(huì)屬性的分子結(jié)構(gòu)，位于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)中，主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合，涉及到細(xì)胞之間的相互作用，如胚胎發(fā)育、組織架構(gòu)的維護(hù)、炎癥反應(yīng)、血栓形成和傷口愈合等。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特性，分為4大類：鈣黏著蛋白、免疫球蛋白超家族、選擇素、整聯(lián)蛋白家族［13］。目前關(guān)注較多的是免疫球蛋白超家族和選擇素家族。由OSAHS患者的CIH導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，表現(xiàn)之一是黏附分子的激活，如ICAM?1和E選擇素，其表達(dá)水平升高是內(nèi)皮受損的標(biāo)志，并可能早于血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的改變出現(xiàn)于血液循環(huán)中，在動(dòng)脈粥樣硬化的臨床研究及動(dòng)物模型中，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮內(nèi)層的黏附是動(dòng)脈粥樣硬化最早觀察的事件之一［14-15］，而血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的起始步驟［5］。循環(huán)中白細(xì)胞黏附至內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷開始的標(biāo)志，也是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制［15］，而動(dòng)脈粥樣硬化與心血管疾病息息相關(guān)，對(duì)黏附分子在OSAHS患者血管內(nèi)皮損傷中的研究有助于闡明心血管疾病與OSAHS之間的連接。

2.1ICAM?1與OSAHSICAM?1屬于黏附分子免疫球蛋白超家族中的成員之一，主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面。生理情況下表達(dá)量極低，血清ICAM?1是反應(yīng)炎癥的較敏感指標(biāo)，越來越多的研究［16］證實(shí)OSAHS患者ICAM?1表達(dá)水平增加，并隨嚴(yán)重程度的增加而增加，關(guān)于治療后的變化尚存爭(zhēng)議，測(cè)定時(shí)間不同結(jié)果也有差異。有報(bào)道OSAHS患者經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣治療1年后顯著下降［17］，WILCZYNSKA等［18］研究顯示1個(gè)月治療ICAM?1前后無明顯變化。楊曉燕等［19］通過將大鼠正常內(nèi)皮細(xì)胞與重要炎癥細(xì)胞多形核粒細(xì)胞（PMNs）間接共培養(yǎng)來探究?jī)?nèi)皮細(xì)胞與PMNs相互作用機(jī)制，研究結(jié)果表明CIH狀態(tài)下PMNs可能通過使ICAM?1表達(dá)水平上調(diào)，從而促進(jìn)PMNs向內(nèi)皮細(xì)胞遷移，抑制了PMNs的凋亡，使得PMNs在炎癥部位存留時(shí)間延長(zhǎng)，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)該研究還顯示經(jīng)抗氧化劑——4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶（Tempol）的干預(yù)后ICAM?1表達(dá)水平下降，抗氧化治療可減輕CIH所致炎癥反應(yīng)。ICAM?1在冠心病患者明顯升高，近期有國(guó)外學(xué)者［20］通過一種新的內(nèi)皮生物傳感器方法——血清累積炎癥電位（SCIP）測(cè)定經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)后的血清炎癥電位、內(nèi)皮反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞ICAM?1、血管間黏附分子?1和P?選擇素等炎癥標(biāo)記物表達(dá)增加，OSAHS可導(dǎo)致更多的血清炎癥電位，從而驅(qū)動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙。CHANG等［21］研究還發(fā)現(xiàn)在無代謝綜合征的OSAHS患者中，除了年齡、收縮壓外，ICAM?1水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）也是獨(dú)立相關(guān)的，而ITM是反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化的較好指標(biāo)，對(duì)OSAHS患者血清標(biāo)記物ICAM?1的測(cè)定可間接反應(yīng)其動(dòng)脈粥樣硬化的程度。

OSAHS與肥胖大多并存，而肥胖也是血管內(nèi)皮損傷的危險(xiǎn)因素之一。在探究肥胖與OSAHS分別對(duì)成人ICAM?1表達(dá)的影響中，國(guó)外研究顯示肥胖非OSAHS組、肥胖OSAHS組、非肥胖OSAHS組呼出氣冷凝液及血漿中ICAM?1水平均高于健康對(duì)照組，無論是在氣道局部或全身炎癥反應(yīng)中ICAM?1表達(dá)均增加，表明肥胖本身與黏附分子之間也有關(guān)系，肥胖和OSAHS均能引起氣道及全身炎癥［22］。國(guó)內(nèi)2012年有學(xué)者［23］報(bào)道兒童血漿ICAM?1水平升高的主要因素是肥胖而非OSAHS，但對(duì)于成人肥胖及OSAHS在ICAM?1表達(dá)中的作用比重目前還不得而知。國(guó)外學(xué)者PAK等［24］進(jìn)一步探究了中重度OSAHS患者經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間2年氣道正壓通氣治療后其嚴(yán)重程度及肥胖對(duì)ICAM?1和VCAM?1變化的影響，其得到ICAM?1與BMI有相關(guān)性，完全使用者ICAM?1下降，部分使用者ICAM?1無明顯變化，未使用者ICAM?1增加，在未使用者中特別是BMI≥35的OSAHS患者ICAM?1增加更明顯。氣道正壓通氣治療可限制ICAM?1的增加，對(duì)于肥胖OSAHS患者獲益更大。肥胖對(duì)血管內(nèi)皮損傷也有一定作用，是OSAHS的加重及危險(xiǎn)因素［25］，二者共同導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)ICAM?1的表達(dá)，其對(duì)ICAM?1表達(dá)水平的影響及相互作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.2E選擇素與OSAHSE選擇素是選擇素家族3個(gè)成員中的一員，另外2個(gè)為L(zhǎng)選擇素、P選擇素，其中E、L、P分別代表最初分離得到這3種選擇素的內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板。E選擇素是一種僅表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，依賴于Ca2+的異親型細(xì)胞黏附分子，能夠特異性的識(shí)別并結(jié)合其它細(xì)胞表面寡糖鏈中的特定糖基。E選擇素在炎癥過程中最初出現(xiàn)［13］。國(guó)內(nèi)外研究表明E選擇素與冠心病、高血壓、糖尿病、缺血性卒中等多種疾病密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)E選擇素在OSAHS患者表達(dá)增加［26-27］，但也有研究在OSAHS組與非OSAHS組間得到結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［17］。國(guó)外學(xué)者［28］在OSAHS患者黏附分子與肥胖及代謝綜合征的關(guān)系研究中得到OSAHS患者E選擇素表達(dá)與氧減指數(shù)顯著相關(guān)，呈正相關(guān)，但對(duì)所有涉及代謝的指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整后，其關(guān)系發(fā)生了變化，其原因可能是經(jīng)調(diào)整后，出現(xiàn)了血管內(nèi)皮受損的因素，如肥胖、高血壓等，這些因素對(duì)E選擇素表達(dá)也有影響，表明內(nèi)皮損傷與代謝變化相互作用且密切相關(guān)。但COFTA等［27］研究得到OSAHS患者E選擇素表達(dá)與代謝參數(shù)無相關(guān)性，并提出了E選擇素是OSAHS患者動(dòng)脈粥樣硬化形成的獨(dú)立指標(biāo)。代謝綜合征與OSAHS二者也常并存，其對(duì)E選擇素表達(dá)的影響還需進(jìn)一步研究。在臨床工作中，重視對(duì)OSAHS患者進(jìn)行代謝綜合征的篩查及代謝綜合征患者進(jìn)行OSAHS的篩查是非常有必要的，可大大減少這兩種疾病的漏診。OSAHS的CIH使機(jī)體發(fā)生一系列的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E選擇素，介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的識(shí)別與黏附，白細(xì)胞以滾動(dòng)方式運(yùn)動(dòng)至內(nèi)皮細(xì)胞并聚集于炎癥部位，加重血管內(nèi)皮損傷。目前關(guān)于OSAHS患者E選擇素的表達(dá)及與相關(guān)并發(fā)癥的研究樣本量較少，今后可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究E選擇素與OSAHS患者相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系。

3　小結(jié)與展望

目前大多數(shù)研究從OSAHS的炎癥氧化應(yīng)激揭示了OSAHS血管內(nèi)皮損傷機(jī)制，其過程有眾多炎癥、氧化、細(xì)胞因子參與，黏附分子在這過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，特別是在炎癥反應(yīng)過程中。大多研究得到黏附分子ICAM?1、E選擇素的表達(dá)隨OSAHS嚴(yán)重增加而增加，關(guān)于治療后的變化樣本量較少，尤其是E選擇素，但目前已證實(shí)OSAHS患者經(jīng)持續(xù)正壓通氣治療后內(nèi)皮功能得到改善，并發(fā)癥的發(fā)生降低［29］。今后可進(jìn)一步加大樣本量探究黏附分子表達(dá)與OSAHS之間、治療后隨時(shí)間變化，及與OSAHS并存的吸煙、肥胖、高血壓、代謝異常等血管內(nèi)皮損傷因素的關(guān)系，這非常值得探討，相信對(duì)OSAHS嚴(yán)重程度評(píng)估、相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后、療效判斷具有重要指導(dǎo)意義。

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