胃食管反流病患者食管動力學特點及其診治

李玉芳　喬大偉　肖云　吳克艷　卜平

揚州大學臨床醫(yī)學院；江蘇省中西醫(yī)結(jié)合老年病重點防治實驗室（江蘇揚州 225000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是胃液和（或）十二指腸液反流入食管而引起燒心反流等癥狀，可引起反流性食管炎，以及咽喉、氣管等食管以外的組織損害。GERD主要分為三類，非糜爛性胃食管反流病（non erosive reflux disease，NERD），反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），Barrett′s食管（Barrett′s esophagitis，BE）。據(jù)最近的一項調(diào)查報道顯示，北美的GERD發(fā)病率高達27.8%，而歐洲高達25.9%［1］。我國的GERD患病率亦呈逐年增長趨勢。GERD的發(fā)病機制是多因素的，胃食管動力障礙是GERD的主要和基本發(fā)病機制，在治療時必須重視對動力異常的處理。

1　GERD的胃食管動力障礙的特點

1.1胃食管連接處（esophagogastric junction，EGJ）的動力障礙EGJ的抗反流屏障包括食管下括約肌（lower esophageal sphincter relaxations，LES）、膈肌腳、膈食管韌帶、食管與胃底間的銳角等，抗反流屏障功能障礙是GERD發(fā)生的主要機制。近來，NICODèME等［2］提出胃食管連接處收縮積分（esophagogastric junction contractile integral，EGJ?CI）這一新的參數(shù)，EGJ?CI可以評估胃食管連接處的收縮功能，從而較好地反映抗反流屏障的功能。據(jù)XIE等［3］報道，GERD患者的EGJ?CI顯著低于正常對照組，且合并食管裂孔疝的患者EGJ?CI更低。另外，胃食管連接處的主要動力障礙又分為LES壓力降低和一過性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）。

LES是位于胃食管連接處的功能性括約肌，正常人長度約27～48 mm，靜息壓10～30 mmHg，與胃內(nèi)形成的壓力差在胃食管反流中起屏障作用。LES壓力低下是指食管下括約肌基礎壓力小于10 mmHg。GERD患者的LES壓力低于正常人，RE患者的LES壓力比NERD患者的LES壓力更低。LES壓力低下是GERD的發(fā)病因素之一。侯淵濤等［4］對27例GERD患者食管測壓發(fā)現(xiàn)，LES壓力低下的占59%，且LES壓力低下合并無效食管運動將加重食管的酸暴露，導致食管黏膜發(fā)生損傷。

根據(jù)Spechler和Castell標準，TLESR是一種自發(fā)性的LES松弛，一般持續(xù)10～60 s，在這期間，75%患者會發(fā)生反流活動。但是隨著患者病情的加重，這個比例反而減少，可能由于這些患者的食管下括約肌壓力降低。另外，合并食管裂孔疝的患者的TLESR比單純的GERD的發(fā)生率更高［5］。TLESR的發(fā)生機制尚不明確，目前普遍認為其感受器是位于近端胃肌層的機械擴張感受器通過迷走傳入神經(jīng)將信息傳遞至腦干孤束核和迷走神經(jīng)運動背核，再通過迷走傳出神經(jīng)作用于LES和膈肌促發(fā)TLESR。KIM等［6］發(fā)現(xiàn)，GERD患者發(fā)生TLESR期間，上食管括約肌壓力（UES）會上升，這可能也與TLESR的發(fā)生機制有關(guān)。

1.2食管體部的動力障礙食管的運動方式分為蠕動性收縮和非蠕動性收縮，其中，蠕動性收縮可以有效地清除食管殘留的酸，非蠕動收縮則是無效的，不能有效地清除酸。GERD患者食管體部的運動方式主要是非蠕動收縮，也叫無效食管運動（ineffective esophageal motility，IEM）。IEM包括食管低幅收縮和食管無收縮，均可引起食管廓清功能障礙。在2001年，通過使用傳統(tǒng)測壓，制定IEM的判定標準為：（1）遠端食管蠕動波幅＜ 30 mmHg；（2）同步收縮振幅＜ 30 mmHg；（3）非傳導收縮；（4）蠕動缺乏；以上任何一項異常發(fā)生頻率超過濕咽次數(shù)的30%。隨著食管測壓技術(shù)的不斷進步，最新的指南更改了定義：IEM為高分辨率食管測壓時超過50%的吞咽測試的遠端收縮積分＜450 mmHg/（s·cm）。其中，食管低幅收縮是100 mmHg/（s·cm）＜遠端收縮積分＜450 mmHg/（s·cm），食管無收縮是遠端收縮積分＜100 mmHg/（s·cm）。IEM是GERD中最常見的食管動力障礙。GERD患者用高分辨率食管測壓檢出IEM的人數(shù)顯著高于正常對照組［7-8］。JIANG等［9］報道，IEM和食管酸暴露、反常弱酸反流、長時間的酸反流有著密切聯(lián)系，在難治性胃食管反流病的病理機制中起著重要角色。不同學者也證明，隨著疾病嚴重性的增加，其低幅收縮也是更加普遍。最近，HIESTAND等［10］將IEM分為兩型：IEM?A型和IEM?P型，IEM?A型指CERD患者使用高分辨率食管測壓時，吞咽測試中部分出現(xiàn)IEM，部分是正常的；IEM?P為所有吞咽測試都出現(xiàn)IEM，且這兩者的患者在性別、年齡、治療效果上有顯著區(qū)別。筆者認為這種分類方法是值得我國借鑒的。

1.3GERD患者個體間的食管動力區(qū)別GERD患者個體間的食管動力障礙特點也有著微妙的區(qū)別。FRAZZONI等［11］指出RE患者和NERD患者的平均LES壓力較功能性燒心的患者低；RE患者食管遠端收縮積分低于NERD患者和功能性燒心患者；從健康對照組到功能性燒心到NERD、RE和BE檢出IEM人數(shù)比例逐漸增加。得出結(jié)論：從NERD到RE再到BE，隨著GERD病情嚴重性的增加，出現(xiàn)食管動力障礙也更加普遍。然而，也有研究表明，NERD和RE之間的LES壓力和IEM并無顯著差異?？赡茉蚴荖ERD納入指標的患者中，雖然有燒心癥狀以及上消化道內(nèi)鏡檢查陰性，但并沒有排除功能性燒心。功能性燒心是以癥狀為特征的疾病，其燒心與GERD無關(guān)。

LEE等［12］發(fā)現(xiàn)，聽覺和視覺上引起的急劇的壓力對食管體部動力有影響，但這并不會引起顯著的食管動力改變，也不會使正常人發(fā)生胃食管反流。史以超等發(fā)現(xiàn)GERD伴吞咽困難患者的食管動力障礙較不伴吞咽困難者重，GERD伴吞咽困難患者用高分辨食管測壓測出的食管綜合松弛壓、LES壓力更低。另外，邱彩玉發(fā)現(xiàn)，合并Hp感染對RE患者的食管動力沒有明確影響?？偟膩碚f，探討胃食管反流病患者個體間的差異可以更好地評估GERD的流行性和病理生理特征。

2　GERD動力障礙的診斷

2.1高分辨率食管測壓（high?resolution manometry，HRM）HRM是最近幾年發(fā)展起來的一項新技術(shù)，也是目前臨床上運用較多的一種最直接和精確的監(jiān)測胃食管動力障礙的方法，與過去傳統(tǒng)測壓法相比，操作更簡單，測量更精準。HRM應用連續(xù)分布的高敏感性的壓力傳感器測壓導管，該測壓電極由1～36通道固態(tài)壓力傳感器構(gòu)成，每兩個通道間距1 cm，每個測壓通道內(nèi)由12個環(huán)繞點構(gòu)成，一條電極共包含有432個高敏感性測壓點，從而可以檢測到整個食管腔內(nèi)的壓力值。

HRM可以精準地評估TLESR、EGJ和IEM，并且闡釋它們在GERD發(fā)生機制中所起的作用。TLESR是GERD發(fā)生的主要機制。HRM比傳統(tǒng)測壓法測量TLESR更具敏感性，顯示的三維空間圖像可以進一步詳細說明TLESR的定義。在評估EGJ方面，HRM可以呈現(xiàn)EGJ高壓帶的動態(tài)變化，從而使內(nèi)部的膈肌腳的收縮和呼氣時LES壓力區(qū)分開來。HRM可以監(jiān)測食管體部動態(tài)變化和蠕動波持續(xù)的時間，從而檢出食管低幅收縮和食管無收縮。HRM對GERD合并食管裂孔疝的患者也有較高的檢出率。杜智等對有胃食管反流病癥狀經(jīng)臨床檢查擬診為GERD的患者行HRM檢查發(fā)現(xiàn)，71.4%的患者確診為GERD，其中診斷合并食管裂孔疝的占64%?？偟膩碚f，HRM對GERD患者的診斷有指導意義。

2.2結(jié)合多通道腔內(nèi)阻抗測量多通道腔內(nèi)阻抗測量通過記錄食管腔內(nèi)食團通過時引起的阻抗值變化來反映食團的性質(zhì)和運動情況。將阻抗感受器沿著食管測壓的導管放置，可獲得多通道腔內(nèi)阻抗測量結(jié)合食管測壓的設備（multichannel intraluminal impedance?esophageal manometry，MII?EM）。MII?EM的功能如下：（1）監(jiān)測食團傳輸模式；（2）計算食團運輸?shù)膮?shù)；（3）評估食團的清除情況；（4）監(jiān)測吞咽時的氣體和液體反流；（5）研究食團傳輸和LES松弛的關(guān)系。

MII?EM是監(jiān)測GERD患者反流情況的一項最新的技術(shù)，其在研究GERD食管動力障礙方面的前景是可觀的。

3　治療展望

3.1藥物治療目前臨床上對GERD患者的治療主要是應用抑酸藥，然而仍有一部分患者，尤其是非酸反流的患者在使用抑酸藥后癥狀仍持續(xù)存在，若用藥時從糾正胃食管動力障礙角度出發(fā)，則能更加有效地控制GERD。

TLESR是返流事件的主要病理生理特征之一，所以控制TLESR的發(fā)生是重要的治療目標。研究發(fā)現(xiàn)γ?氨基丁酸?β受體興奮劑可以減少TLESR的發(fā)生頻率和控制胃食管反流病引起的咳嗽等食管外癥狀。多年來，一直在探索這一類的新藥，但巴氯芬依然是目前市場上應用最多的一種藥。巴氯芬可以阻止TLESR通路中的迷走神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而顯著地減少TLESR和餐后的胃食管反流的發(fā)生頻率，最近，SCARPELLINI等［13］發(fā)現(xiàn)巴氯芬不僅可以降低40%～60%的TLESR，還可以增加餐后的LES基礎壓。但是，γ?氨基丁酸?β受體興奮劑在臨床上治療GERD時并不能取得廣泛的成功，以及是否能通過受限制的配體減少反流事件依然是一個有待探討的問題。代謝型谷氨酸受體阻滯劑（如ADX10059）是另一類經(jīng)動物實驗證明可以控制TLESR和反流事件的藥物。ZERBIB等［14］將GERD患者分為兩組，一組服用ADX10059，一組只服用安慰劑，連續(xù)2周后，前者燒心、反流、失眠等癥狀改善，癥狀積分顯著降低，經(jīng)24 h PH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，反流事件也有所減少。但這類藥常引起輕到中度的眩暈等不良反應，臨床效果也有待進一步證實。

另一方面，促動力藥通過興奮胃腸道膽堿能的中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢5?羥色胺受體，促進乙酰膽堿釋放，從而增強胃腸道動力，可以促進胃排空，增強LES功能，促進食管廓清功能。臨床上常用的促動力有馬來酸曲美布汀、莫沙必利、伊托必利、多潘立酮等，如馬來酸曲美布汀可以增加GERD患者的LES壓力和食管體部收縮波幅，從而增強食管廓清功能。但這類藥在臨床上治療GERD的食管動力障礙方面效果不是十分顯著，且對心血管系統(tǒng)的不良反應頗多；伊托必利具有阻斷多巴胺?D2受體及抑制乙酰膽堿酯酶活性的雙重作用，可以降低NERD患者LES壓力的異常率，顯著提高患者的LES壓力值，增加遠端食管收縮積分，但這類藥也是副作用較大，臨床效果不顯著。

3.2手術(shù)和內(nèi)鏡治療現(xiàn)在，外科手術(shù)是治療食管動力障礙最可靠的方式。胃底折疊術(shù)是指將胃底包繞在食管下段，形成一個單向的瓣膜，可以恢復EGJ的功能，減少近端胃的容量，降低反流相關(guān)的TLESR的發(fā)生頻率。胃底折疊術(shù)后患者發(fā)生TLESR頻率顯著減少，EGJ的擴張恢復到正常水平。RERYCH等［15］監(jiān)測胃食管反流病患者胃底折疊術(shù)前和術(shù)后食管動力發(fā)現(xiàn)，術(shù)后的EGJ的基礎壓增高，食管收縮積分顯著增高，從而食管蠕動功能增強。KESSING等［16］發(fā)現(xiàn)5年后手術(shù)治療的患者的TLESR發(fā)生率以及EGJ的擴張均比藥物治療的患者減少。外科手術(shù)不僅可以改善反流癥狀還可以改善吞咽困難，臨床上治療胃食管反流病的效果是確定的。

如今，內(nèi)鏡技術(shù)侵犯小，有望代替外科手術(shù)。內(nèi)鏡下抗反流治療方法主要包括內(nèi)鏡下縫合或折疊術(shù)、射頻治療、ESD、注射或植入技術(shù)、磁括約肌擴張術(shù)以及食管下段括約肌電刺激療法。其中，Stretta射頻和Plicator全層折疊術(shù)是內(nèi)鏡治療的研究熱點。Stretta射頻技術(shù)使LES部神經(jīng)末梢失活、膠原分子縮短、膠原結(jié)構(gòu)重建，最終使胃食管交界處縮短變窄，從而顯著減少TLESR和反流事件發(fā)生頻率，可以減少藥物的使用率，提高患者的生存質(zhì)量，且安全可靠。LIANG等［17］對經(jīng)過Stretta射頻治療的難治性GERD患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，治療后的患者比對照組的燒心、胸痛、哮喘、咳嗽等癥狀明顯減輕，且42.8%的患者可以完全停止抑酸劑的治療，治療后副作用小，發(fā)生比例低。Plicator全層折疊術(shù)是在內(nèi)鏡下于胃食管連接處進行漿膜對漿膜的折疊，可以重建胃管連接處的閥門屏障，從而增強食管抗反流功能，減少反流發(fā)生的次數(shù)和酸暴露的時間，被證實是安全的，可以明顯改善癥狀，且副作用小。目前，從食管動力角度探討Plicator全層折疊術(shù)治療效果的數(shù)據(jù)仍然較少，Plicator全層折疊術(shù)對GERD的影響尚需進一步研究。

YAN等［18］比較胃底折疊術(shù)和Stretta射頻兩種治療方法時證明，這兩種方法都是有效的且安全的，并且可以改善GERD相關(guān)的食管外癥狀。在治愈食管動力功能以及改善癥狀方面，進一步的前瞻性研究與長期隨訪比較內(nèi)鏡技術(shù)和外科手術(shù)的效果是必要的。

綜上所述，食管動力障礙是胃食管反流病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理因素。可喜的是，食管測壓技術(shù)不斷進步，高分辨食管測壓系統(tǒng)不斷改善推廣，將有助于進一步探討胃食管的動力障礙。以改善食管動力障礙為出發(fā)點，將為GERD的治療帶來佳音。另外，隨著基因水平的提高，從基因水平探討食管動力障礙將會成為新的熱點。

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