雌、孕、雄激素與阿爾茨海默病發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展

張玉菡，舒寬勇

(江西省婦幼保健院，南昌330000)

阿爾茨海默病(AD)是一種中老年人常見的、起病隱匿的神經(jīng)退行性病變，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、精神行為障礙等。目前關(guān)于AD的發(fā)病原因有多種學(xué)說，但確切發(fā)病原因及機(jī)制尚未明確。大量研究認(rèn)為，性激素中雌、孕、雄激素與AD的發(fā)生相關(guān)。本研究結(jié)合近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道就雌、孕、雄激素與AD發(fā)生的關(guān)系作一綜述。

1 雌激素與AD

雌激素是卵巢分泌的一種具有廣泛活性的類固醇激素，具有多種形式，如雌酮、雌二醇(E2)及雌三醇(E3)。雌激素的作用主要通過雌激素受體(ER)介導(dǎo)。ER包括兩種亞型，分別為ERα、ERβ。ERα主要存在于下丘腦和杏仁核，ERβ主要分布于海馬、大腦皮層、嗅葉，上述腦區(qū)均與認(rèn)知功能等相關(guān)，提示雌激素與記憶、情緒、認(rèn)知功能聯(lián)系密切。ERβ在無雌激素結(jié)合情況下可不依賴配體激活胞內(nèi)通路發(fā)揮生物學(xué)作用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素不僅維持女性的生殖周期及生理特征，還調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞等生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、成熟，并通過抑制tau蛋白異常磷酸化、與ER受體結(jié)合、抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集等參與AD的發(fā)生[2]。

1.1 抑制tau蛋白異常磷酸化 AD的病理特征之一為神經(jīng)原纖維纏繞(NFT)。NFT的主要成分為雙股螺旋纖維(PHF)，而PHF的主要成分是tau蛋白的各種異構(gòu)體[3]。研究發(fā)現(xiàn)，NFT由異常持續(xù)磷酸化的tau蛋白組成[4]。tau蛋白是維持神經(jīng)元骨架穩(wěn)定的重要因子，且其具有不可溶性，tau蛋白過度磷酸化可影響神經(jīng)元形態(tài)，是AD發(fā)生的原因之一。有研究報(bào)道，tau蛋白異常磷酸化的關(guān)鍵在于蛋白激酶及蛋白磷酸酶之間的平衡被破壞，其中糖原合酶激酶3β(GSK-3β)、蛋白磷酸酶2A發(fā)揮重要作用，二者可協(xié)同刺激tau蛋白磷酸化[5,6]。E2能夠降低GSK-3活性，促進(jìn)GSK-3β磷酸化，進(jìn)而抑制tau蛋白磷酸化[7]。Liu等[8]報(bào)道，雌激素可減少人胚胎腎細(xì)胞蛋白激酶A活性并降低tau蛋白磷酸化水平。另有研究認(rèn)為，雌激素可通過調(diào)節(jié)ApoE基因表達(dá)，抑制tau蛋白異常磷酸化[9]。

1.2 與ER受體結(jié)合 雌激素主要通過與ER結(jié)合發(fā)揮作用[10,11]。其中ERα與熱休克蛋白結(jié)合后以單體形式存在，分布在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間；ERβ主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、細(xì)胞膜外等處表達(dá)。ERα亦為PHF的組成部分之一，并且螯合在AD患者腦組織中。tau蛋白過表達(dá)可抑制ERα轉(zhuǎn)錄活性，ERα與tau蛋白在體內(nèi)尤其在AD患者腦組織中互相影響[12]。Wang等[13]認(rèn)為，ERβ可通過DNA甲基化影響長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶功能。謝云亮等[14]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)ERβ可以減輕腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)和Aβ沉積。Raval等[15]報(bào)道，ERβ基因沉默可加重缺血引起的神經(jīng)元死亡。另有研究認(rèn)為，雌激素抗缺血再灌注的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制主要為通過ERβ激活星形膠質(zhì)細(xì)胞[16]。最近研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)受體在海馬體和額葉神經(jīng)元中表達(dá)水平較高，作為一種假定的膜相關(guān)ER，能夠激活背側(cè)海馬的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如ERK/MAPK、Akt和JNK信號(hào)通路，進(jìn)而影響記憶的形成，并且通過非雌激素依賴的方式調(diào)節(jié)海馬記憶[17]。

1.3 抑制Aβ聚集 Aβ由淀粉樣肽前體蛋白剪切而成的不可溶性蛋白，這種不可溶性蛋白聚集形成成熟的神經(jīng)炎性斑，導(dǎo)致纖維蛋白樣沉積。Hossain等[18]認(rèn)為，AD患者β分泌酶活性增強(qiáng)，故調(diào)控β分泌酶活性可能是未來治療AD的方向。β淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)是β分泌酶的一種。研究發(fā)現(xiàn)，原代神經(jīng)細(xì)胞加入雌激素處理后，BACE基因表達(dá)下降；神經(jīng)膠質(zhì)混合細(xì)胞加入雌激素處理后，BACE蛋白表達(dá)顯著降低。胰島素降解酶(IDE)是一種多功能金屬蛋白水解酶，能夠降解胰島素等多種生物活性多肽。Zhao等[19]認(rèn)為，IDE與AD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，17-β雌二醇能夠減少Aβ聚集，促進(jìn)IDE基因表達(dá)，改善認(rèn)知功能；調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路可能是其作用機(jī)制[20]。17-β雌二醇可以迅速并且直接激活基底前腦膽堿能神經(jīng)元內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，通過激活絲裂原蛋白激酶MAPK信號(hào)通路，降低大腦皮層Aβ1～42毒性[21]。

2 孕激素與AD

孕激素是一種重要的甾體激素，主要由排卵后形成的黃體分泌。孕激素主要通過與孕激素受體(PR)結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)作用。PR分為孕激素核受體(nPR)、孕激素膜受體(mPR)。孕激素與nPR結(jié)合可促進(jìn)細(xì)胞增殖，還可通過MAPK/ERK和PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞凋亡[22]。孕激素與mPR結(jié)合后，可降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，并激活PKG抑制CAMP活性[23]。孕激素及其代謝產(chǎn)物與神經(jīng)細(xì)胞存活、神經(jīng)保護(hù)等有一定關(guān)聯(lián)。孕激素缺乏可能通過多種復(fù)雜途徑影響認(rèn)知功能。孕激素通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖、保護(hù)神經(jīng)元、抑制炎癥反應(yīng)等抑制AD的發(fā)生。

2.1 神經(jīng)保護(hù) 孕激素具有直接、強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用，亦具有調(diào)節(jié)認(rèn)知、情緒、炎癥、線粒體功能、神經(jīng)再生、腦損傷恢復(fù)等多種功能[24,25]。補(bǔ)充孕激素可以促進(jìn)海馬錐體細(xì)胞存活，并改善海馬CA1區(qū)Aβ聚集引起的認(rèn)知損害[26]。四氫孕酮(APα)是一種孕激素的代謝產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，APα可促進(jìn)AD萎縮腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞增殖，且具有劑量依賴性[27]。此外，APα可促進(jìn)有絲分裂基因表達(dá)，同時(shí)抑制阻礙細(xì)胞增殖基因表達(dá)。研究表明，APα通過γ氨基丁酸A型受體的L型鈣通道刺激顆粒細(xì)胞增殖[28]。APα亦能夠通過抑制促細(xì)胞凋亡的效應(yīng)分子(細(xì)胞色素C和Bax)來拮抗N-甲基-D-天冬氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的興奮性毒性效應(yīng)，最終達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的目的[29]。

2.2 抑制炎癥反應(yīng) Aβ所引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是AD 重要的病理學(xué)特征之一。Choi等[30]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)孕酮預(yù)處理的腦損傷大鼠模型造模6天后體內(nèi)TNF-α、IL-1即可恢復(fù)正常水平；提示孕酮可以抑制TNF-α、IL-1釋放，減輕炎癥反應(yīng)。腦損傷后孕酮水平可超過正常水平的10～15倍，提示孕酮與神經(jīng)損傷后修復(fù)有一定關(guān)系[31]。神經(jīng)組織中微管相關(guān)蛋白(MAPs)是緩解炎癥反應(yīng)、保護(hù)腦功能的重要物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，孕酮可促進(jìn)MAPs表達(dá)[32]。

3 雄激素與AD

雄激素主要由卵巢間質(zhì)、腎上腺分泌，分為游離睪酮、生物可利用睪酮。雄激素通過與雄激素受體(AR)結(jié)合調(diào)控信號(hào)通路，進(jìn)而參與全身多種器官的功能調(diào)節(jié)，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝等多個(gè)重要環(huán)節(jié)，對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)具有重要作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素通過作用于海馬神經(jīng)元、氧化應(yīng)激等參與AD的發(fā)生。

海馬神經(jīng)元上存在豐富的AR和ER的α、β兩個(gè)亞基，這些受體的表達(dá)不僅限于細(xì)胞核，在細(xì)胞核外也存在，如細(xì)胞膜、線粒體和突觸囊泡等[34]。Moffat等[35]報(bào)道，血清睪酮水平與海馬相應(yīng)腦區(qū)的血流量呈正相關(guān)關(guān)系。Rosario等[36]研究表明，AD患者無論病理提示是輕微病變還是進(jìn)展期病變，其腦內(nèi)雄激素水平均明顯降低，輕微病理改變的男性AD患者腦內(nèi)雄激素水平與可溶性Aβ水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。提示與年齡相關(guān)的雄激素水平減少與 AD 的發(fā)病有關(guān)。突觸能夠在神經(jīng)元之間傳遞信息，是大腦儲(chǔ)存信息的基礎(chǔ)。通過研究發(fā)現(xiàn)，7月齡健康雄性去勢(shì)小鼠由于雄激素缺乏導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)突觸蛋白表達(dá)減少；補(bǔ)充雄激素能夠快速增加小鼠海馬內(nèi)突觸蛋白表達(dá)[37]。

自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷是AD的發(fā)病機(jī)制之一[38]。自由基攻擊生命大分子造成組織細(xì)胞損傷，是引起機(jī)體衰老的根本原因。睪酮可增強(qiáng)小腦顆粒細(xì)胞的抗氧化防御功能，減少氧化應(yīng)激發(fā)生，抑制自由基產(chǎn)生。這種對(duì)抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用可被AR拮抗劑所抑制，提示睪酮通過AR發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[39]。Cunningham等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在高氧化應(yīng)激條件下睪酮與認(rèn)知障礙有關(guān)，超生理劑量的睪酮可減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，并減少一氧化氮合成酶的表達(dá)[41]。

綜上所述，雌、孕、雄激素與AD的發(fā)生密切相關(guān)，但各因素介導(dǎo)AD發(fā)生的具體機(jī)制尚未明確，且各因素之間的相互作用復(fù)雜；未來將通過更多的研究來探索AD發(fā)生的機(jī)制，為AD的防治提供理論基礎(chǔ)。

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