泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療藥物選擇

王悅?cè)A 于翠香 孫淑娟 王德才

(1.泰山醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 泰安 271000； 2.山東省千佛山醫(yī)院呼吸科，山東 濟(jì)南 250000；3. 山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250000)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii，AB)是不動(dòng)桿菌屬中最常見(jiàn)的一種非發(fā)酵革蘭氏陰性球桿菌，廣泛分布于水、土壤及醫(yī)院環(huán)境中，是人類(lèi)皮膚、呼吸道、胃腸道和生殖道的正常菌群。作為條件致病菌，可引起醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、血流感染、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎等[1]。近年來(lái)，由于廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，再加上AB對(duì)一些常用抗生素的先天耐藥性，使得AB的耐藥性不斷增加，多重耐藥(MDR)、泛耐藥菌株(XDR，指僅對(duì)1～2類(lèi)潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物敏感的菌株)日趨增多，甚至出現(xiàn)全耐藥(PDR)菌株[2]。另外，碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)的出現(xiàn)也為臨床帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。2016年全國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)(China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS)的報(bào)告顯示，AB對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率全國(guó)平均為60.0%，較2015年上升了1%，不同地區(qū)的AB對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥率范圍是24.8%～81.2%。碳青霉烯類(lèi)的耐藥性會(huì)增加感染鮑曼不動(dòng)桿菌患者的死亡率，CRAB感染的死亡率為16%～76%，而碳青霉烯類(lèi)藥物敏感AB感染的死亡率為5%～53%[3]。

鮑曼不動(dòng)桿菌易獲得耐藥性且耐藥機(jī)制復(fù)雜，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林-克拉維酸、第一代頭孢菌素等藥物具有天然耐藥性。AB有多種方式產(chǎn)生耐藥[4]：①細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶，常見(jiàn)的酶主要有β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類(lèi)鈍化酶等，大部分CRAB是由于產(chǎn)生D類(lèi)OXA-23型碳青酶烯酶。②抗生素作用靶位改變。細(xì)菌通過(guò)靶位的改變，逃避或大大減弱抗生素的作用，主要包括氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)等抗生素的靶位改變。③細(xì)菌主動(dòng)藥物外排機(jī)制，外排泵系統(tǒng)廣泛存在于AB基因組中，外排泵在提供一定能量后，能將在細(xì)胞體內(nèi)的藥物或作用底物，選擇性或非選擇性地泵出體外，最終使體內(nèi)的抗生素藥物濃度降低而出現(xiàn)耐藥。替加環(huán)素的耐藥性主要是由于Ade型外排泵的過(guò)表達(dá)[5]。④細(xì)菌形成生物被膜，細(xì)菌生物被膜(BF)是指細(xì)菌在生長(zhǎng)過(guò)程中為適應(yīng)生存環(huán)境而黏附于固體或有機(jī)腔道表面，形成微菌落，阻止巨噬細(xì)胞、抗體及藥物作用于菌體。⑤細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性改變，在藥物長(zhǎng)期作用下，細(xì)菌會(huì)改變其外膜蛋白，使菌體外膜通透性下降，從而阻礙抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)膜靶位。本文旨在通過(guò)對(duì)治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)菌感染藥物的總結(jié)歸納，為提高AB感染診治與防控水平，遏制AB耐藥性和感染流行的快速增長(zhǎng)提供理論基礎(chǔ)和依據(jù)。

1 鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療

對(duì)于由敏感的AB菌株引起的感染，通常會(huì)有很多安全有效的抗菌藥物可用于治療，治療AB感染常用的抗菌藥物有舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)合制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦；碳青霉烯類(lèi)抗生素(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南)；多黏菌素類(lèi)抗生素，四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，氨基糖苷類(lèi)抗生素，替加環(huán)素等。XDRAB對(duì)幾乎所有常用的抗菌藥物耐藥，治療起來(lái)非常困難，多黏菌素和替加環(huán)素似乎是唯一有效選擇，也有報(bào)道顯示一些常用抗菌藥物之間聯(lián)合用藥也取得一定的療效。

1.1 舒巴坦及其復(fù)合制劑

舒巴坦為人工合成的不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與青霉素結(jié)合蛋白PBP2結(jié)合，表現(xiàn)出抗不動(dòng)桿菌活性，與氨芐西林或頭孢哌酮聯(lián)用可克服β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥性。以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)聯(lián)合多西環(huán)素、替加環(huán)素、碳青霉烯類(lèi)等抗生素是可選用的兩藥聯(lián)合方案。有研究[6]表明，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物亞胺培南和美羅培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)用時(shí)對(duì)CRAB菌株多數(shù)呈相加或無(wú)關(guān)作用，對(duì)CRAB具有良好的體外作用。在敏感的AB感染的小鼠肺炎模型中，舒巴坦治療組中小鼠的存活率和肺中細(xì)菌的清除率比亞胺培南治療組高[7]。對(duì)73例肺部泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者研究表明，頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合亞胺培南治療肺部泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染具有療效確切、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，兩藥聯(lián)合的治愈率(90.00%)顯著高于頭孢哌酮/舒巴坦單藥治療的治愈率(69.70%)[8]。

1.2 多黏菌素類(lèi)

多黏菌素類(lèi)抗生素分為多黏菌素B及多黏菌素E(粘菌素)，臨床應(yīng)用的多為多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染的治療。多粘菌素的陽(yáng)離子脂肽與細(xì)菌外膜脂多糖上的脂質(zhì)A相互作用，取代細(xì)胞膜賴以穩(wěn)定的Mg2+、Ca2+，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)紊亂，滲透性發(fā)生改變，使細(xì)胞內(nèi)容物泄漏導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]。許多AB菌株對(duì)多黏菌素E是敏感的，在2010年從美國(guó)醫(yī)院收集的不動(dòng)桿菌的臨床分離株中，有94.7%的患者對(duì)多黏菌素E是敏感的，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是按照臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所(CLSI)規(guī)定的≤ 2 μg/ml的敏感折點(diǎn)[10]。該類(lèi)藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，且多黏菌素E存在明顯的異質(zhì)性耐藥，所以該類(lèi)常需聯(lián)合應(yīng)用其它抗菌藥物，如與碳青霉烯類(lèi)或替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用。在一項(xiàng)回顧性研究中，由AB和銅綠假單胞菌感染的病人，多黏菌素B聯(lián)用組的30天的死亡率低于多黏菌素B單用組[11]。此外，多黏菌素E與碳青霉烯類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用治療XDRAB感染時(shí)，有80%(4/5)移植病人被成功治愈[12]。

1.3 替加環(huán)素

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥物的第一個(gè)品種，是四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物米諾環(huán)素的衍生物。替加環(huán)素廣泛分布于各種組織和體液中，血清含量低。替加環(huán)素與多粘菌素類(lèi)或碳青霉烯類(lèi)藥物聯(lián)合可作為治療XDRAB感染的一種選擇。替加環(huán)素與亞胺培南聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多重耐藥及泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌效應(yīng)主要表現(xiàn)為協(xié)同作用和相加作用，表明聯(lián)合用藥對(duì)多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療有一定療效[13]。對(duì)于多重耐藥或泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染的患者，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦可以明顯減輕耐藥AB感染患者的炎性反應(yīng)，提高細(xì)菌清除率和治療有效率[14]。

1.4 新型藥物

抗菌肽是指生物體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)而產(chǎn)生的一類(lèi)具有抗菌活性的小分子多肽物質(zhì)，最早是在昆蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)，隨后在細(xì)菌、植物、動(dòng)物和人的體內(nèi)也有發(fā)現(xiàn)，抗菌肽帶正電荷，能與帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞內(nèi)容物泄露，對(duì)AB具有較強(qiáng)的抗菌活性，已引起人們關(guān)注。在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的抗菌肽LL-37在濃度遠(yuǎn)小于其最低抑菌濃度時(shí)即可破壞鮑曼不動(dòng)桿菌的生物膜結(jié)構(gòu)，且隨著LL-37濃度增加，生物膜的量逐漸減少[15]。體外研究[16]顯示，90%的CRAB分離株對(duì)半胱氨酸α螺旋多肽敏感，且這些多肽在治療由鮑曼不動(dòng)桿菌感染的腹膜炎和肺炎小鼠模型中也表現(xiàn)出很好的療效，另外，它們體內(nèi)治療指數(shù)高，并且對(duì)肝功能和腎功能沒(méi)有很大的副作用，能維持血液電解質(zhì)的平衡。

中藥治療感染性疾病已有悠久的歷史，傳統(tǒng)中藥具有清熱解毒、抗菌等作用， 具有不良反應(yīng)少、安全性高、不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，在抗感染治療中存在巨大的開(kāi)發(fā)潛力。各種精油、醌類(lèi)、酚類(lèi)、生物堿、黃酮類(lèi)和萜類(lèi)等化合物是中藥抑菌的主要成分。研究[17-18]顯示，黃芩、連翹、黃連和金銀花對(duì)XDRAB都具有抑菌作用，且雙黃連粉針劑與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)用可大大降低抗生素的使用量。中西藥聯(lián)合體外抑菌試驗(yàn)也有報(bào)道[19]，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究都是體外試驗(yàn)，抗菌中藥的體內(nèi)試驗(yàn)還相對(duì)較少，對(duì)抗菌機(jī)制和抑菌活性成分有待進(jìn)一步的研究。

2 小 結(jié)

目前，隨著抗菌藥物的廣泛研究和使用，抗菌藥物濫用現(xiàn)象越來(lái)越突出，致使耐藥菌不斷出現(xiàn)，且由鮑曼不動(dòng)桿菌引起的重癥感染的發(fā)病機(jī)制還知之甚少，給臨床治療帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。這提示我們要合理用藥，這樣才能更高效的殺死細(xì)菌。聯(lián)合用藥是有效方案之一，聯(lián)合療法涉及多個(gè)細(xì)胞機(jī)制，可以增強(qiáng)整體的抗菌活性。且很多研究表明聯(lián)合用對(duì)XDRAB感染具有很好的治療效果。新型抗菌肽和藥用植物也為治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染提供了廣闊的前景。盡管如此，也應(yīng)該做到以預(yù)防為主，加強(qiáng)對(duì)AB耐藥性的監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物，防止泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的流行和暴發(fā)。

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