妊娠期甲狀腺疾病對(duì)妊娠結(jié)局、胎兒及妊娠期代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的影響研究進(jìn)展

胡寒,岳軍

(1四川省人民醫(yī)院，成都 610072；2成都醫(yī)學(xué)院)

甲狀腺是維持人體正常機(jī)能的重要內(nèi)分泌器官。甲狀腺功能異常是妊娠期婦女的常見(jiàn)病和多發(fā)病。妊娠期甲狀腺疾病以甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)、臨床甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱甲減)、亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱亞甲減)以及單純性低甲狀腺素血癥為主。妊娠期間甲狀腺疾病的癥狀不易被察覺(jué)，但其對(duì)妊娠結(jié)局、胎兒的影響不可忽視。妊娠期罹患甲狀腺疾病，可導(dǎo)致甲狀腺危象，使妊娠高血壓綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，可導(dǎo)致胎兒及新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及產(chǎn)后出血等[1]。現(xiàn)將妊娠期甲狀腺疾病對(duì)妊娠結(jié)局、胎兒及妊娠期代謝性疾病的影響研究進(jìn)展綜述如下。

1 妊娠期甲狀腺激素水平的生理性變化及妊娠期甲狀腺相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)分泌受下丘腦-垂體-性腺軸影響。孕4～6周時(shí)，機(jī)體對(duì)TH需求量開(kāi)始增加，可導(dǎo)致以下四個(gè)方面的變化：絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)分泌增加，甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin,TBG)分泌增加，胎盤(pán)Ⅲ型脫碘酶的活性增強(qiáng)及腎臟對(duì)碘的清除率增加[2]。HCG與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)具有相同的α及β亞單位，在孕早期HCG分泌量增加，更多的HCG與甲狀腺激素受體結(jié)合，導(dǎo)致TH的分泌量增加，引起高代謝，被稱為“妊娠期一過(guò)性甲狀腺毒癥”[3]。同時(shí)，在妊娠期雌激素作用下，TBG分泌增加，妊娠期孕婦的血清TBG水平是非妊娠期的1.5～2倍。另外，在妊娠晚期，孕婦體內(nèi)Ⅲ型5′脫碘酶水平隨著胎盤(pán)增長(zhǎng)而升高，其生理作用是使T4轉(zhuǎn)化成反T3，導(dǎo)致TH增多[4]。孕產(chǎn)婦對(duì)TH需求量以及腎臟對(duì)TH清除率也相應(yīng)增加，而甲狀腺需要攝取碘合成TH，隨著TH清除率增加，應(yīng)及時(shí)調(diào)整孕婦每日攝碘量。正常情況下,成人每日攝碘量應(yīng)為100～150 μg，對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō),每日攝碘量應(yīng)達(dá)到200～300 μg[5,6]。 2015年ACOG發(fā)布的《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》中將早孕、中孕、晚孕期TSH正常值參考范圍分別定為0.1～2.5 mIU/L、0.2～3.0 mIU/L、0.3～3.0 mIU/L。但臨床上發(fā)現(xiàn)，早孕期孕婦血清中TSH上限常明顯高于2.5 mIU/L，因此《2017年妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中對(duì)妊娠早期TSH正常值參考范圍調(diào)整為0.1～4.0 mIU/L。2017年《美國(guó)甲狀腺疾病診治指南》指出，當(dāng)TSH介于2.5 mIU/L和妊娠期特異參考值范圍上限、孕產(chǎn)婦甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陽(yáng)性或者有不良孕產(chǎn)史時(shí)，可以給予左旋甲狀腺素治療；當(dāng)TSH介于妊娠期特異參考值范圍上限和10 mIU/L之間，無(wú)論TPOAb是否陽(yáng)性，都可采取藥物治療；當(dāng)TSH大于10 mIU/L，需藥物治療；對(duì)于妊娠期亞甲減，仍需藥物治療；但對(duì)于單純性甲狀腺素血癥常常不推薦常規(guī)藥物治療。

2 妊娠期甲狀腺疾病對(duì)妊娠結(jié)局的影響

2.1 妊娠期甲亢對(duì)妊娠結(jié)局的影響 妊娠期甲亢，95%為毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)，大多數(shù)妊娠期甲亢繼發(fā)于高HCG。妊娠合并甲亢的孕產(chǎn)婦由于分泌的TH增加，可促進(jìn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感-去甲腎上腺素系統(tǒng)的分泌增加，引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病以及甲亢危象等[7]。同時(shí)，過(guò)多的TH使機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，負(fù)氮平衡及體內(nèi)ATP儲(chǔ)存不足會(huì)影響胎盤(pán)正常功能，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、死胎等不良結(jié)局[8]。Andersen等[9]在丹麥全國(guó)范圍進(jìn)行超過(guò)10年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲亢患者早期發(fā)生自然流產(chǎn)和晚期發(fā)生死胎流產(chǎn)較為常見(jiàn)。連曉蘭等[10]研究發(fā)現(xiàn)，早期對(duì)甲亢進(jìn)行甲狀腺藥物治療的孕產(chǎn)婦和甲亢控制良好的孕產(chǎn)婦，其早產(chǎn)和低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)病率分別為9.1%和6.1%；孕晚期進(jìn)行甲亢干預(yù)治療的孕產(chǎn)婦，其早產(chǎn)和低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)病率分別為63.6%及36.4%。因此，在孕早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療甲亢，可明顯改善妊娠不良結(jié)局。

2.2 妊娠期甲減、亞甲減、單純性低甲狀腺素血癥對(duì)妊娠結(jié)局的影響 25%～30%的甲減的發(fā)生與患者自身免疫狀況相關(guān)[11]，抗甲狀腺自身抗體包括TPOAb以及甲狀腺球蛋白抗體。Bhattacharyyac等[12]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期TPOAb陽(yáng)性的孕婦，后期可發(fā)展為妊娠期甲減的比例增加，其發(fā)病率明顯高于TPOAb陰性的孕產(chǎn)婦。輕度甲減患者其生育能力一般不受影響，但妊娠期間甲減病情會(huì)加重。促甲狀腺激素釋放激素可升高泌乳素水平，進(jìn)而引起黃體生成不足或者延遲，TH還可與卵泡刺激素發(fā)生協(xié)同作用，刺激顆粒細(xì)胞分泌孕酮，導(dǎo)致臨床甲減患者不孕或者流產(chǎn)。Surks等[13]研究顯示，當(dāng)孕產(chǎn)婦血清TSH>10 mIU/L，死胎發(fā)生率明顯升高。亞甲減是是妊娠20周前孕婦流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，有研究[14]表明，與甲狀腺功能正常的孕婦相比，未治療的亞甲減孕婦流產(chǎn)率更高，早期治療可以降低流產(chǎn)率。研究[15]表明，妊娠期甲減可引發(fā)死胎，31%的妊娠期甲減患者有貧血癥狀，可造成患者乏力、生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)程異常，剖宮產(chǎn)率相應(yīng)增加。另外，孕期單純低甲狀腺素血癥可能會(huì)增加胎盤(pán)早剝的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3 妊娠期甲狀腺疾病對(duì)胎兒的影響

3.1 妊娠期甲亢對(duì)胎兒的影響 妊娠期甲亢患者，自身能量需求增加，供給胎盤(pán)、胎兒的能量減少，影響胎盤(pán)功能，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限。一項(xiàng)對(duì)患有甲亢的孕產(chǎn)婦及其新生兒研究[17]發(fā)現(xiàn)，妊娠合并甲亢的患者早產(chǎn)率、低體質(zhì)量?jī)撼錾省⑿律鷥褐舷l(fā)病率較正常孕產(chǎn)婦明顯升高。妊娠16～24周是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，在此階段TH與胎兒大腦相應(yīng)受體結(jié)合，完成神經(jīng)元倍增移行、軸突和樹(shù)突形成、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘分化等過(guò)程。若TH水平異常，必將導(dǎo)致胎兒不可逆腦損傷，影響新生兒智力[17]。促甲狀腺激素受體抗體(thyrotoxin receptor antibody,TRAb)中的甲狀腺刺激免疫球蛋白通過(guò)胎盤(pán)刺激胎兒T3、T4產(chǎn)生，影響胎兒甲狀腺功能或引起胎兒甲亢，TRAb中的甲狀腺抑制免疫球蛋白通過(guò)胎盤(pán)抑制胎兒產(chǎn)生T3、T4 ，可引起胎兒甲減。

妊娠期甲亢患者較高水平的TH可以通過(guò)胎盤(pán)屏障運(yùn)輸給胎兒，使得胎兒負(fù)反饋?zhàn)饔糜谧陨淼南虑鹉X-垂體-性腺軸系統(tǒng)，導(dǎo)致自身甲狀腺激素合成減少。終止妊娠后，胎兒脫離母體，但垂體分泌的TSH仍然減少，導(dǎo)致新生兒TH合成分泌減少。 妊娠期甲亢是否對(duì)胎兒致畸仍有爭(zhēng)論，主要焦點(diǎn)在于孕期服用抗甲狀腺藥物是否對(duì)胎兒有影響[11]。

3.2 妊娠期甲減、亞甲減、單純性低甲狀腺素血癥對(duì)胎兒的影響 妊娠期是胎兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，妊娠12周以前，胎兒和胎盤(pán)的發(fā)育依賴母體供給TH，TH參與胎兒大腦皮層神經(jīng)元、海馬隆起和內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)發(fā)育。妊娠18～20周，胎兒甲狀腺功能逐漸成熟，至妊娠35～37周達(dá)到分泌高峰。妊娠晚期，胎兒發(fā)育才依賴于自身甲狀腺。TH減少會(huì)影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的發(fā)育，可導(dǎo)致其智力遲鈍及腦癱。有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體甲狀腺功能障礙特別是甲減與其后代的行為和精神疾病關(guān)系密切。一項(xiàng)研究[19]發(fā)現(xiàn)，妊娠期母親甲狀腺功能減退與其后代神經(jīng)心理發(fā)育不良有關(guān)，患亞甲減孕婦的后代其數(shù)學(xué)及推理能力遜色于甲狀腺功能正常孕婦的后代，妊娠期亞甲減孕婦的后代在文字拼寫(xiě)能力和語(yǔ)法能力上較同齡人相比降低10%，這證明在懷孕早期，母體甲狀腺功能與其后代的認(rèn)知發(fā)展有密切關(guān)系。妊娠期甲減與后代自閉癥有關(guān)，嚴(yán)重的低甲狀腺素血癥孕產(chǎn)婦的后代發(fā)生自閉癥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)于妊娠期甲減、低甲狀腺素血癥，早期給予治療可能會(huì)改善后代罹患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

4 妊娠期甲狀腺疾病對(duì)妊娠期代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的影響

妊娠期比較常見(jiàn)的代謝性疾病主要是妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病。

4.1 妊娠期甲狀腺疾病對(duì)妊娠期糖尿病發(fā)生發(fā)展的影響 人體血糖水平不僅受胰島素水平的影響，同樣受TH水平的影響，甲狀腺激素軸和胰島素信號(hào)軸有協(xié)同作用[21]。T3可以與甲狀腺素受體結(jié)合，對(duì)葡萄糖代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，胰島β細(xì)胞分泌胰島素也可部分依賴于線粒體T3受體p43。妊娠期孕婦出現(xiàn)妊娠期一過(guò)性甲狀腺毒癥，多數(shù)不需要抗甲狀腺藥物治療[4]，這種生理性妊娠期一過(guò)性甲狀腺毒癥，可以使過(guò)多釋放的葡萄糖通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒，但為了平衡胎兒葡萄糖的轉(zhuǎn)移，防止過(guò)多的養(yǎng)分輸送給胎兒,孕產(chǎn)婦會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗[22]，但長(zhǎng)期高劑量的TSH可以直接損傷胰腺β細(xì)胞。妊娠期甲亢患者降低血糖、上調(diào)胰島素敏感性的能力減弱，導(dǎo)致胰島素分泌量減少。妊娠期甲亢時(shí)，高TH可以增強(qiáng)患者腸道己糖激酶活性，加速糖原分解，非氧化葡萄糖反應(yīng)增加，乳酸堆積，過(guò)多的乳酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，促進(jìn)肝糖原異生，可以升高血糖。

甲狀腺功能減退是糖尿病的危險(xiǎn)因素，孕產(chǎn)婦容易存在TH分泌不足，但不易被發(fā)現(xiàn)，患者血糖可正?；蚱蚚20]。Konstantinos等[23]分析發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常的孕婦相比，妊娠期甲減患者發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。Gallas等[24]2002年對(duì)荷蘭82例1型糖尿病孕婦進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)20.7%的患者TPOAb陽(yáng)性,這一數(shù)據(jù)高于健康孕婦人群的兩倍，同時(shí)18.4%的孕婦合并亞甲減，4.9%的孕婦出現(xiàn)明顯甲減。2008年的另一項(xiàng)研究[25]對(duì)96例1型糖尿病患者和25例正常孕婦進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)32%的1型糖尿病婦女抗TPOAb陽(yáng)性，而在正常孕婦僅為8%。Velkoska等[26]對(duì)40例妊娠期糖尿病患者、13例1型糖尿病患者和30例健康女性進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者、1型糖尿病患者的TPOAb陽(yáng)性率(分別為15%和30%)遠(yuǎn)高于健康女性(10%)，妊娠期糖尿病患者的FT4水平也顯著低于1型糖尿病患者。Bitterman等[27]發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者中自身免疫性甲狀腺病的發(fā)病率高于健康對(duì)照者。因此，在發(fā)生妊娠期糖尿病的孕婦中普及甲狀腺疾病的篩查是十分有必要的。

4.2 妊娠期甲狀腺疾病對(duì)妊娠期高血壓疾病發(fā)生發(fā)展的影響 妊娠期高血壓、子癇前期與妊娠期甲亢的發(fā)生密切相關(guān)。甲亢促使TH分泌增加，作用于心肌使心肌收縮力加強(qiáng)、心率加快；同時(shí)，TH作用于血管平滑肌，降低外周動(dòng)脈阻力和平均動(dòng)脈壓，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促進(jìn)腎臟保鈉，增加血容量，導(dǎo)致血壓升高，妊娠期高血壓、子癇前期發(fā)生幾率增加。另外，妊娠期甲亢合并胰島素抵抗的患者，可出現(xiàn)高胰島素血癥，使一氧化氮(NO)、前列腺素(E2)合成減少以及脂質(zhì)代謝紊亂，血管舒張障礙(NO、E2是舒張血管類物質(zhì))，外周血管阻力增加，導(dǎo)致血壓升高[28]。

妊娠期甲減患者TH水平降低，導(dǎo)致全身血流動(dòng)力學(xué)水平降低，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎小球屏障通透性代償性增加，加重妊娠期高血壓、子癇前期患者的腎臟損害。低TH水平，可能會(huì)導(dǎo)致心收縮力減弱，心輸出量減少，外周血管平滑肌收縮，加重器官的缺血缺氧性損傷[29]。因此，妊娠期甲減患者子癇前期及妊娠期高血壓的發(fā)生幾率大大增加。

總之，妊娠期甲狀腺疾病對(duì)妊娠結(jié)局及胎兒均有不良影響，增加妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病的發(fā)生幾率或加重其病情。加強(qiáng)孕婦甲狀腺功能檢查和甲狀腺自身抗體篩查，有助于妊娠期甲狀腺疾病的及時(shí)發(fā)現(xiàn)，良好處置妊娠期甲狀腺疾病可有效預(yù)防不良妊娠結(jié)局、減少對(duì)胎兒的不良影響、降低妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病的發(fā)生幾率或減輕其病情。