痤瘡炎癥的發(fā)生機制研究進展

張莉，胡志幫

(重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院，重慶404000)

研究發(fā)現(xiàn)，85%以上的年輕人均患過痤瘡[1]。由于痤瘡無法根治，對患者心理方面影響很大。炎癥是痤瘡發(fā)病的核心，多種因素參與了痤瘡炎癥的發(fā)生與發(fā)展。本文就痤瘡炎癥的發(fā)生機制研究進展綜述如下。

1 痤瘡丙酸桿菌(PA)與痤瘡炎癥

PA是體表的正常菌群之一，但痤瘡患者PA數(shù)量明顯多于正常人群。痤瘡炎癥主要是由PA引起，它在痤瘡的發(fā)病中起著舉足輕重的作用。研究發(fā)現(xiàn)，利用PA在鼠耳廓皮內(nèi)注射后，可以構(gòu)建動物炎癥痤瘡模型。Huang等[2]在ICR小鼠耳廓皮內(nèi)注射PA，注射部位耳廓皮膚出現(xiàn)了典型的炎性皮損，而滅活后的PA則不會出現(xiàn)類似反應(yīng)。痤瘡患者應(yīng)用抗生素治療后不但可以取得明顯療效，且治療后可以減少PA的數(shù)量，亦說明了它在痤瘡炎癥中的作用。PA有多種亞型存在，導(dǎo)致痤瘡發(fā)病的主要是IA型。IA型PA表面的特殊蛋白誘導(dǎo)一系列炎癥免疫反應(yīng)后，導(dǎo)致痤瘡的發(fā)病及復(fù)發(fā)[3]。該亞型還能促進皮脂腺細胞的分化，導(dǎo)致皮脂分泌增加，促進痤瘡病程的發(fā)展[4]。目前，已有許多學(xué)者探討PA在痤瘡炎癥中的作用機制。研究證實，PA可以生成多種酶類物質(zhì)、分泌大量活性產(chǎn)物，導(dǎo)致毛囊壁被破壞引起炎癥反應(yīng)。PA引起痤瘡炎癥主要與免疫應(yīng)答有關(guān)，PA可以通過激活與痤瘡相關(guān)的各種細胞Toll樣受體(TLR)表達，導(dǎo)致細胞因子、趨化因子的釋放，引起炎癥反應(yīng)[5]。有學(xué)者將PA先用超聲破碎，再以不同濃度的病菌去刺激健康人群的單核細胞后發(fā)現(xiàn)，血清中的細胞因子水平如IL-12和IL-8會隨著病菌濃度增大而升高；研究發(fā)現(xiàn)，抗TLR4不能阻斷這些細胞因子，只可以被抗TLR2中和抗體部分阻斷。所以，除TLR信號通路外，亦有其他通路也參與了PA誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答過程[6]。最新研究[7，8]表明，核苷酸的寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NLR)也參與了痤瘡的炎癥反應(yīng)過程。PA在單核細胞/巨噬細胞中可以激活NLRP3炎性體，進而活化Caspase-1，誘導(dǎo)IL-1β分泌；同時，PA還可以通過誘導(dǎo)患者體內(nèi)的Th17及激活補體，引起一系列免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生；此外，由于PA的大量繁殖，引起皮脂大量分泌，而毛囊開口異常角化后可以堵塞皮脂的排泄，也促進了PA生長，進一步導(dǎo)致痤瘡炎癥反應(yīng)加重。

2 免疫反應(yīng)與痤瘡炎癥

2.1 固有免疫 微生物入侵人體時，一般最先啟動人的固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫防御反應(yīng)，而啟動人的固有免疫主要是通過模式識別受體(PRR)識別病原微生物的相關(guān)分子模式(PAMP)后來實現(xiàn)。TLR是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的一種非常重要的PRR，它可以識別微生物的結(jié)構(gòu)組分及其代謝產(chǎn)物，從而啟動人體的固有免疫應(yīng)答反應(yīng)。目前，已發(fā)現(xiàn)11種類型的TLR，不同的TLR可以識別不同病原體的結(jié)構(gòu)，其中與痤瘡關(guān)系密切的是TLR2。研究發(fā)現(xiàn)，TLR2主要識別革蘭陽性菌細胞壁的成分。在PA的配體被TLR2受體識別后，通過髓樣分化因子信號途徑傳遞活化信號，再激活核因子κB等后，進而引起各種炎癥細胞因子的釋放并導(dǎo)致炎性反應(yīng)[9]。研究人員采用被超聲破碎后的PA來刺激機體，可以發(fā)現(xiàn)刺激后的患者血清可以出現(xiàn)較高水平的TLR2，同時發(fā)現(xiàn)血清中的炎性細胞因子水平更高；在利用異維A酸治療后發(fā)現(xiàn)，TLR2及細胞因子表達水平下降，表明該藥治療痤瘡部分作用可能是通過調(diào)節(jié)TLR2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來達到的[10]。NLR是不同于TLR的另一種PRR，該受體可以檢測病原體分子及危險信號、觸發(fā)炎癥及抗微生物反應(yīng)。由于PA的細胞壁成分同NLR配體的結(jié)構(gòu)相似，故PA也可以通過NLR途徑啟動炎癥免疫應(yīng)答，通過此途徑可以迅速識別微生物并觸發(fā)炎癥反應(yīng)。

2.2 獲得性免疫 獲得性免疫也與痤瘡炎癥密切相關(guān)。在痤瘡初期，患者皮損及血清的CD4+T細胞較正常人明顯增多。T細胞在被PA的代謝產(chǎn)物刺激后，可以釋放大量炎癥介質(zhì)；由于所識別的抗原呈遞細胞的不同，T細胞可以轉(zhuǎn)化為Th1和Th2細胞，進而分泌不同的炎性細胞因子引起痤瘡炎癥的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，與細胞免疫關(guān)系密切的IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等由Th1細胞分泌，而與體液免疫相關(guān)的IL-4、IL-5及IL-13等則通過Th2分泌[11]。而可溶性IL-2受體(sIL-2R)由Th1分泌，它也是淋巴細胞活化與否的判定指標(biāo)[12]，這種情況主要在痤瘡炎癥反應(yīng)的初期和后期出現(xiàn)。而且，在痤瘡患者的血清中還可以發(fā)現(xiàn)較多的IgG 及IgM抗體，這些抗體可以介導(dǎo)痤瘡的體液免疫反應(yīng)。此外，痤瘡炎癥的體液免疫還可以通過激活補體來完成，引起皮脂腺管內(nèi)的炎癥反應(yīng)。在體液免疫中，當(dāng)免疫抗體同與抗原相互結(jié)合，導(dǎo)致免疫反應(yīng)引起痤瘡炎癥的產(chǎn)生[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，重度痤瘡血清干擾素γ(IFN-γ)水平下降，而血清IL-4水平上升，故此類痤瘡患者一般存在免疫功能失衡[14]。所以，獲得性免疫不但參與了痤瘡的炎癥反應(yīng)，也在其中發(fā)揮了重要作用。

3 細胞因子及炎癥因子與痤瘡炎癥

細胞因子及炎癥因子在痤瘡炎癥中起著十分重要的作用。在痤瘡發(fā)病初期，在促炎因子作用下釋放炎癥因子，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。在很早以前就被人們發(fā)現(xiàn)IL-1參與了痤瘡的炎癥過程，在沒有病變的皮脂腺及已有炎癥的痤瘡皮損中均可以發(fā)現(xiàn)IL-1；而且，它可以導(dǎo)致毛囊開口出現(xiàn)異常角化，皮脂無法排出，從而引起痤瘡炎癥加劇[15]。sIL-2R也是一種與痤瘡炎癥密切相關(guān)的細胞因子，Th1是分泌該因子的細胞。T細胞活化程度越高血清中該因子水平也越高，而當(dāng)血清中有高水平sIL-2R時也可以表明T淋巴細胞被大量激活，從而可以誘導(dǎo)炎癥免疫應(yīng)答的產(chǎn)生[16]。因此，IL-2 也參與了痤瘡的炎癥反應(yīng)。另外，在PA誘導(dǎo)的先天性免疫應(yīng)答中，IL-6也參與了痤瘡炎癥的免疫應(yīng)答反應(yīng)；促進IL-6釋放主要與TLR介導(dǎo)的信號通路有關(guān)，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)并引起組織損傷[17]。在痤瘡炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)中，IL-8、IL-12及TNF-α也參與其中。其發(fā)生過程可能是先由TLR2識別PA細胞壁的肽聚糖，誘導(dǎo)單核細胞，引起核因子的活化，進而釋放上述3種炎性因子，導(dǎo)致痤瘡一系列的炎癥反應(yīng)。Massi等[18]發(fā)現(xiàn)，重度痤瘡患者血清中上述3種炎性因子均明顯高于健康人群，且血清IL-8水平升高最顯著，且這種患者皮損中多合并有膿皰。IL-17也是一種促炎癥因子, Kelhala等[19，20]研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡早期皮損中Th17水平明顯高于正常人群，且炎性皮損部位處的T細胞及CD83樹突狀細胞的數(shù)量較常人皮損明顯增加，表明Th17在痤瘡的炎癥免疫過程中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用，可能為臨床提供新的治療靶點。YKL-40是一種類殼質(zhì)酶蛋白物，在許多炎癥性疾病中表達上升，現(xiàn)已證明它是一種致炎因子。雷素珍[21]研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者血清YKL-40水平高于正人群，且與痤瘡炎癥的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，推測YKL-40作為痤瘡的致炎因子且是導(dǎo)致痤瘡發(fā)病的危險因素。硫化氫(H2S)是一種內(nèi)源性氣體信號分子,在許多炎癥相關(guān)性疾病的炎癥病理過程中均發(fā)現(xiàn)有H2S參與。王玉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者血清H2S水平較正常人下降，血清中的炎癥因子水平明顯上升，提高H2S水平可能有助于減輕痤瘡炎癥，并推測H2S可能作為一種炎癥介質(zhì)參與了痤瘡炎癥過程的發(fā)生和發(fā)展。

4 皮脂與痤瘡炎癥

痤瘡的發(fā)病部位在于毛囊皮脂腺，皮脂腺細胞分泌大量皮脂是導(dǎo)致痤瘡的重要因素[23]，且皮脂中成分變化也與痤瘡發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)皮脂中的亞油酸降低，而角鯊烯含量上升時，痤瘡炎癥明顯加重。皮脂不但可以給PA提供有利的生長環(huán)境，促進PA生長；且皮脂也可以使毛囊口角化加重，所以皮脂無法正常排泄，導(dǎo)致痤瘡的產(chǎn)生和加重；且PA也可以反過來引起皮脂分泌增多，它們相互影響，導(dǎo)致痤瘡炎癥的加重[24]。較多研究證實了皮脂在痤瘡炎癥發(fā)病中的作用，如臨床采用異維A酸治療可以引起皮脂腺功能下降，減少皮脂分泌后導(dǎo)致皮膚干燥；白三烯B4抑制劑治療痤瘡后，痤瘡炎癥明顯減輕，血清總脂質(zhì)、皮脂及其成分均明顯減少，脂質(zhì)的下降與痤瘡炎癥的改善程度明顯相關(guān)，也說明了脂質(zhì)對痤瘡炎癥的影響。

5 性激素與痤瘡炎癥

痤瘡炎癥與內(nèi)分泌也有很大聯(lián)系，其中關(guān)系最大的是雄激素水平。臨床統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，男性痤瘡數(shù)量明顯高于女性，且男性痤瘡的程度更重。經(jīng)過檢測后發(fā)現(xiàn)，男性痤瘡患者睪酮水平明顯高于健康人群，且睪酮水平越高，患者痤瘡越嚴(yán)重。另外，臨床上部分女性患者患痤瘡的比例也較高，多見于月經(jīng)來前及已絕經(jīng)后的女性。其原因主要與她們體內(nèi)的雌激素水平降低，而睪酮水平相對上升有關(guān)。痤瘡除好發(fā)于青年及成人外，也可見于新生嬰兒，與各種原因?qū)е聥雰后w內(nèi)性激素水平上升有關(guān)。雄激素除了可以促進皮脂腺分泌大量皮脂外，還可以引起痤瘡毛囊開口處的角化程度加重，皮脂腺無法通暢排除，進一步導(dǎo)致痤瘡的發(fā)病。此外，雄激素受體(AR)也和痤瘡炎癥相關(guān)。有研究顯示，Ⅰ型和Ⅲ型5-α還原酶可能誘導(dǎo)二氫睪酮的產(chǎn)生并促進皮脂分泌，表明睪酮是調(diào)節(jié)皮脂分泌的主要因素。雄激素及AR可能是通過增強成纖維細胞生長因子受體活性，提高皮脂固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達水平，加強巨噬細胞和中性粒細胞導(dǎo)致的炎性反應(yīng)等方式來調(diào)節(jié)皮脂分泌并引起痤瘡炎癥。

6 與痤瘡炎癥相關(guān)的其他因素

另外，心理壓力是痤瘡炎癥發(fā)病的另一個重要因素。當(dāng)神經(jīng)被應(yīng)激、壓力等因素刺激后，可以產(chǎn)生一種叫做P物質(zhì)的神經(jīng)肽。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者體內(nèi)的P物質(zhì)水平明顯高于健康對照，但是痤瘡嚴(yán)重性與應(yīng)激刺激數(shù)量的多少關(guān)系較小，痤瘡嚴(yán)重性及病程長短主要與患者處理壓力的方式及患者的心理壓力的承受能力有關(guān)。同時，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重度痤瘡患者體內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)超氧化物歧化酶較低，而丙二醛明顯上升，且脂質(zhì)的氧化可以促進痤瘡炎癥的早期病程發(fā)展。

綜上所述，痤瘡的炎癥同PA誘發(fā)的免疫應(yīng)答，機體的免疫反應(yīng)，多種細胞因子及炎性因子等因素關(guān)系密切，其發(fā)生機制比較復(fù)雜，明確其發(fā)生機制對指導(dǎo)痤瘡的臨床防治有重要意義。