間歇性低氧對心血管系統(tǒng)的影響及在心血管疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

周亦楊，李晨曦，李婧婧，關(guān)巍

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧810001)

低氧可限于組織內(nèi)的某些細(xì)胞、組織，亦可涉及整個生物體內(nèi)。低氧可以是急性或慢性的，可以是連續(xù)或間歇的。間歇性低氧(IH)是指氧濃度在低于基線水平之間交替，低氧和復(fù)氧反復(fù)發(fā)作觸發(fā)獨(dú)特病理生理學(xué)反應(yīng)。急性IH(AIH)常使人體發(fā)生抗心律失常、降血壓、減少心肌梗死等適應(yīng)性改變，及應(yīng)用于IH訓(xùn)練的研究等；而慢性IH(CIH)可發(fā)生于阻塞性睡眠呼吸暫停等疾病。一般來說，人類對IH的生物學(xué)反應(yīng)可能是適應(yīng)或適應(yīng)不良，這取決于低氧的嚴(yán)重性、頻率和持續(xù)時間。現(xiàn)對IH對心血管系統(tǒng)的影響及在心血管疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 AIH對心血管系統(tǒng)的有益影響

AIH多見于低氧訓(xùn)練、反復(fù)短期進(jìn)出高原等情況。研究發(fā)現(xiàn)，AIH對機(jī)體具有保護(hù)作用。其可能機(jī)制包括：①預(yù)處理效應(yīng)：急性IH暴露后，組織、器官可以產(chǎn)生抵抗低氧有害刺激的抗體，預(yù)防或減少IH的損傷[1]；②提高運(yùn)動能力：低氧條件下的間歇運(yùn)動訓(xùn)練，可誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，從而提高運(yùn)動員的有氧運(yùn)動能力[2]；③促進(jìn)呼吸作用：AIH的暴露(每天3～10次，持續(xù)5 min、間隔5 min的IH模式)引起呼吸運(yùn)動的再塑造，從而增加呼吸肌肉收縮和呼吸強(qiáng)度[3]；④心血管和神經(jīng)血管的保護(hù)：短暫IH模式上調(diào)呼吸運(yùn)動神經(jīng)元內(nèi)的低氧敏感生長因子，導(dǎo)致動物和人類的膈神經(jīng)、舌下神經(jīng)或頸動脈竇神經(jīng)放電增加，促進(jìn)血管生成和冠狀動脈血管的內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能和數(shù)量[4]。

AIH對急性心肌缺血具有抗心律失常的作用。張翼等[5]研究顯示，在離體的Langendorff灌流心臟中，IH適應(yīng)可限制缺血性靜息電位、動作電位幅度及時程下降，對抗心肌沖動傳導(dǎo)的減慢，并可加速再灌注心臟功能的恢復(fù)。這種保護(hù)作用歸因于IH誘導(dǎo)的更高速冠狀動脈血流、心肌蛋白和抗氧化蛋白的表達(dá)。Naghshin等[6]研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血后再灌注的早期階段可產(chǎn)生大量活性氧，活性氧的作用主要依賴于其濃度，低水平為心臟保護(hù)作用，高水平活性氧對心臟有害。Manukhina等[7]研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠暴露于9%～10%的氧濃度，5～8次/d、5～10 min/次，具有明顯的降壓作用，可能與一氧化氮在循環(huán)系統(tǒng)中的作用有關(guān)。此外，短期IH可以通過減少心肌梗死面積、減少心肌細(xì)胞的纖維化和凋亡，以保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷。有一些證據(jù)表明，受到AIH影響的動物對暴露于嚴(yán)重低氧的環(huán)境更有抵抗力。

2 CIH對心血管系統(tǒng)的不利影響

2.1 CIH誘導(dǎo)動脈粥樣硬化(AS) CIH是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)突出的病理生理特征，是OSAHS與AS相關(guān)的主要機(jī)制。大量動物研究表明，CIH的暴露促進(jìn)了高膽固醇飲食誘導(dǎo)的AS，并可在無其他AS危險因素的情況下誘發(fā)AS病變，表明CIH是AS的獨(dú)立危險因素。一項隊列研究[8]發(fā)現(xiàn)，5年以上睡眠呼吸紊亂的進(jìn)展和惡化與心血管事件的發(fā)生有關(guān)。另一研究[9]發(fā)現(xiàn)，OSAHS的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)的增加與心肌梗死事件的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，且與冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積呈正相關(guān)。這些表明，OSAHS與冠心病存在高度相關(guān)性。

Jun等[10]進(jìn)行了小鼠模型實驗，旨在闡釋OSAHS、CIH和AS之間的相互關(guān)系;與對照組小鼠相比，誘導(dǎo)4周或12周CIH的小鼠主動脈中AS斑塊的形成重于對照組；另外，在CIH下暴露的小鼠第4周時收縮壓升高，第12周時舒張壓升高。確定了OSAHS和CIH對AS產(chǎn)生影響的其他因素，如內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的升高和冠狀動脈粥樣硬化的誘導(dǎo)。一項前瞻性臨床研究比較了代謝綜合征伴OSAHS患者的交感神經(jīng)活動情況，發(fā)現(xiàn)OSAHS通過增加交感神經(jīng)化學(xué)反射反應(yīng)來增加交感神經(jīng)活動，與CIH誘導(dǎo)腎素-血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)、頸動脈體炎癥和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致頸動脈體(CB)功能障礙有關(guān)[11]。目前認(rèn)為，CIH誘導(dǎo)AS的可能機(jī)制有炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集和激活、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂等。

2.2 CIH與系統(tǒng)性高血壓 盡管OSAHS與高血壓之間的關(guān)系已得到充分證實，但其導(dǎo)致高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前廣泛被學(xué)者[12，13]接受的是，CIH引起全身氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和交感神經(jīng)過度活躍，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損害和高血壓。但因為OSAHS患者往往伴發(fā)肥胖和代謝綜合征，而代謝障礙是心血管事件增加的危險因素，故針對OSAHS患者的心血管并發(fā)癥仍然存在爭議。當(dāng)發(fā)生CIH時會增強(qiáng)CB化學(xué)感受活性，Del Rio等[14]認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)和活性氮物質(zhì)是導(dǎo)致IH時CB化學(xué)感受器活性增強(qiáng)的介質(zhì)。Iturriaga等[15]還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗氧化劑、SOD模擬物、抗炎劑、ETA和AT-1受體阻斷劑等，可降低ROS形成和(或)阻斷由CIH誘導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)途徑，從而有效抑制CB化學(xué)感受及高血壓的進(jìn)展。

2.3 CIH可能誘發(fā)心房顫動 Ghias等[16]對犬的研究表明，在沒有喚醒或吸氣的情況下，呼吸暫停誘發(fā)的低氧血癥顯著降低了心房不應(yīng)期，從而降低了房顫發(fā)生的閾值。夜間血氧飽和度下降的幅度，是發(fā)生新發(fā)房顫風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)測因子。Gami等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在接受房顫復(fù)律治療的患者中，患者夜間低氧血癥可作為房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。與OSAHS治療者相比，OSAHS患者復(fù)律后未經(jīng)治療者房顫復(fù)發(fā)的可能性顯著增加；在OSAHS未治療者中，最有可能復(fù)發(fā)的患者是夜間血氧飽和度降低明顯的患者。

3 IH在心血管疾病治療中的應(yīng)用

3.1 高海拔適應(yīng)性IH治療 人體對高原的生理反應(yīng)包括過度通氣、紅細(xì)胞增多癥、交感神經(jīng)張力增加、肺血管收縮、心率增快、心肌收縮力增加，以及心肌和骨骼肌中毛細(xì)血管密度增加等。長期居住在高海拔地區(qū)，可導(dǎo)致冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、高血壓、肺循環(huán)異常等。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，居住在中等高度的人群可減少多巴胺和腎上腺素釋放，增加血漿腎素活性，心肌梗死發(fā)生率較低。

Vinnikov等[18]研究了一家高原采礦公司472名健康中年工人的血壓變化情況，他們在海拔4 000 m地區(qū)工作2周，然后在平原休息2周，累計暴露于低氧環(huán)境6個月，發(fā)現(xiàn)工人在高原地區(qū)適應(yīng)1年后收縮壓及舒張壓均有小范圍的下降。有證據(jù)表明，高海拔適應(yīng)性IH治療對心血管有益。Gutwenger等[19]研究了中、低海拔徒步2周對代謝綜合征患者脂肪因子和碳水化合物和脂質(zhì)代謝參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)高海拔適應(yīng)性IH治療比低海拔治療更有利于血脂參數(shù)的正?；?。然而，另一項研究[20]由24名老人(63～70歲)參加每周1次的登山計劃，在3 h內(nèi)海拔約增加500 m；在9個月的高海拔適應(yīng)性IH治療后，發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度的遠(yuǎn)足活動不能降低健康老年人心血管風(fēng)險的危險因素，但患高血壓的老年人收縮壓會有所下降。老年人和冠心病患者在高海拔地區(qū)暴露的影響，還需要進(jìn)一步研究。分級運(yùn)動試驗可能利于高海拔地區(qū)老年心血管疾病患者，可降低不良心血管事件的風(fēng)險。因此，適應(yīng)高海拔地區(qū)IH治療的應(yīng)用仍有爭議，且高原旅游需要高度專業(yè)化的醫(yī)療和旅行安排，導(dǎo)致其不可能成為一個標(biāo)準(zhǔn)化的主流治療。

3.2 低壓室暴露的IH治療 幾十年前，模擬海拔室被廣泛用于訓(xùn)練前蘇聯(lián)的飛行員、傘兵、運(yùn)動員和宇航員等。該方法也已被東歐國家批準(zhǔn)用于預(yù)防性和康復(fù)性醫(yī)療，包括使用間歇性低壓低氧進(jìn)行心血管保護(hù)。Wee等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者中，低壓IHT(1 285～2 650 m，2.5～4.0周)分別使靜息收縮壓和舒張壓降低26、13 mmHg。Ushakov等[22]將高血壓患者在模擬海拔3 000～5 000 m處每天接受10次1 h的治療，每個環(huán)節(jié)包括7 min的低壓缺氧(呼吸空氣)和3 min的高氧(呼吸氧氣)交替，這種聯(lián)合療法有效改善血壓，但患者中有1/3出現(xiàn)頭痛、心源性猝死和心律失常等不良反應(yīng)。控制低壓室環(huán)境中每例患者適宜的低氧劑量及低壓室的建造是一個較大挑戰(zhàn)，更適宜人類的低壓室IH治療方案需進(jìn)一步研究。

3.3 吸入低氧氣體混合物的IH治療 吸入低氧氣體混合物可用于特定的低氧房或帳蓬房中，已有幾家公司生產(chǎn)出可用于心血管患者IH治療的設(shè)備。至今，僅少數(shù)發(fā)表的研究使用特定的低氧房或帳篷來治療心血管疾病患者。例如，Saeed等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對于左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<35%的心力衰竭患者，使用“Hypoxico”密封外殼和空氣輸送裝置，患者能夠良好耐受此設(shè)備，每天10次(每次3～4 h)，治療后運(yùn)動時間、步行距離、骨骼肌力量和生活質(zhì)量評分均有顯著改善，而LVEF在1個月后得以改善。Fiu等[24]對56例高血壓患者實施吸入低氧氣體混合物IH治療方案，10 d后患者收縮壓和舒張壓有所下降。

綜上所述，短期輕度和較低周期頻率的IH通常會產(chǎn)生有益的和適應(yīng)性反應(yīng)，而慢性中度至重度和高頻率的IH將產(chǎn)生機(jī)體的不適應(yīng)，導(dǎo)致各器官的功能障礙。了解IH對心血管系統(tǒng)的影響，可為今后心血管疾病的治療提供方向。但是，目前對于IH的治療方案尚未普及，環(huán)境及自身條件有較大差異，且實行有較大的挑戰(zhàn)，有待于進(jìn)一步研究、總結(jié)。如何將短暫IH的有益效應(yīng)發(fā)揮到最大，如何防治慢性IH對心血管系統(tǒng)的不利影響，是今后的研究方向。