碘化油聯(lián)合微球經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療大肝癌效果觀察

趙邦利，崔新江，邢輝，于志軍，曹貴文

(1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261031；2濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，形態(tài)學(xué)上大部分為大肝癌，既往臨床上主要采用外科手術(shù)聯(lián)合內(nèi)科化療藥物的治療方案。隨著最新修訂的2017年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[1]出版，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)已經(jīng)成為大肝癌的常規(guī)治療方案。TACE術(shù)最常用的栓塞劑為液態(tài)碘化油，但其栓塞直徑小，易被血流沖刷，導(dǎo)致病灶部位沉積不良。近年來，隨著栓塞劑的不斷研發(fā)，微球作為一種新興的顆粒狀栓塞劑，在介入手術(shù)中越來越受到重視。本研究采用碘化油聯(lián)合微球TACE術(shù)治療大肝癌，療效滿意?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　資料方法

1.1臨床資料收集濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2013年9月～2016年7月收治的100例大肝癌患者，其中男58例、女42例，年齡38～78歲、中位年齡55歲，肝功能Child-Pugh分級A級43例、B級57例。所有患者經(jīng)一種或兩種影像學(xué)檢查且病理證實為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌，臨床分期為Ⅰb～Ⅲ期，腫瘤直徑>5 cm，AFP>400 ng/mL，已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會或放棄外科治療。經(jīng)肝功能Child-Pugh分級及凝血功能等綜合評估，具備行TACE手術(shù)治療指征，術(shù)前均簽署知情同意書。將100例患者隨機(jī)分為A、B組各50例。A組男28例、女22例，年齡(48.7±6.7)歲，肝功能Child-Pugh分級A級22例、B級28例；B組男30例、女20例，年齡(49.3±7.0)歲，肝功能Child-Pugh分級A級21例、B級29例；兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2治療方法A組接受單純碘化油TACE術(shù)治療，B組接受碘化油聯(lián)合微球TACE術(shù)治療。對兩組患者先給予抗腫瘤、保肝、補(bǔ)液治療，待病情穩(wěn)定、肝功能及凝血功能具備手術(shù)指征后，囑患者平臥于DSA床上，給予吸氧，心電監(jiān)護(hù)及血氧飽和度監(jiān)測，嚴(yán)密觀察患者生命體征。局麻后采用改良Seldinger′s穿刺技術(shù)，經(jīng)右側(cè)股動脈穿刺插管成功后，將5 F肝管插至腹腔干及腸系膜上動脈造影，觀察腫瘤的供血血管及腫瘤染色情況，并間接觀察門靜脈血液回流情況、門靜脈內(nèi)有無充盈缺損及其大小和部位，同時注意觀察腫瘤有無異位供血血管。然后用3 F微導(dǎo)管超選擇插入腫瘤靶血管，經(jīng)造影明確后用栓塞劑經(jīng)微導(dǎo)管進(jìn)行栓塞。由于入組患者腫瘤直徑較大，每位患者分別進(jìn)行3次栓塞，每次栓塞間隔30 d(從栓塞當(dāng)日起計算)。A組用液態(tài)碘化油(5～20 mL)+吡柔比星(10～20 mg)混合乳劑栓塞。B組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合直徑100～300 μm(1～2支)微球進(jìn)行栓塞，待腫瘤血管血流速度減慢后，再用直徑300～500 μm(1～2支)微球進(jìn)行栓塞，至腫瘤靶血管消失，栓塞結(jié)束。栓塞全程在DSA監(jiān)視下進(jìn)行，以脈沖式方式緩慢推注栓塞劑；栓塞時，應(yīng)盡可能將腫瘤的異位供血血管一并栓塞。

1.3療效評價方法每次TACE術(shù)后1月進(jìn)行療效評價。①碘化油沉積良好率：以病灶中心層面的碘化油沉積面積為基準(zhǔn)，≥50%為碘化油沉積良好，<50%為碘化油沉積不良[2]。②病灶控制率：根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估腫瘤治療效果[3]。完全緩解(CR)是指病灶完全消失；部分緩解(PR)指同原發(fā)病灶相比，病灶最大徑縮小超過30%；進(jìn)展(PD)是指病灶最大徑增大超過原發(fā)病灶20%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶；穩(wěn)定(SD)是指病灶縮小未達(dá)PR，增加未達(dá)PD；以CR+PR+SD計算病灶控制率。③AFP降幅良好率：同治療前比較AFP降幅≥50%為良好；降幅<50%為不良。④不良反應(yīng)：觀察栓塞術(shù)后并發(fā)癥，如肝腎綜合征、肝性腦病等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用率表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

第1、2、3次TACE術(shù)后，A組碘化油沉積良好率分別為46%、56%、60%，B組分別為48%、74%、92%；A組病灶控制率分別為32%、34%、40%，B組分別為28%、74%、92%；A組AFP降幅良好率分別為42%、46%、52%，B組分別為40%、80%、92%；兩組第2、3次TACE術(shù)后碘化油沉積良好率、病灶控制率、AFP降幅良好率比較P均<0.05。

兩組患者術(shù)后第2～5天不同程度出現(xiàn)上腹部疼痛、惡心嘔吐及發(fā)熱等癥狀，經(jīng)對癥處理后癥狀緩解，未出現(xiàn)肝腎綜合征、肝性腦病及上消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3　討論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，早期癥狀不明顯，一旦發(fā)現(xiàn)就處于中晚期。有文獻(xiàn)[4]報道，大多數(shù)的原發(fā)性肝癌為富血供腫瘤，其血供90%～99%來自于肝動脈，這就為TACE術(shù)治療肝癌提供了理論依據(jù)。目前，液態(tài)碘化油是TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌最常用的一種栓塞劑，它進(jìn)入腫瘤后優(yōu)先與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，具有良好的親腫瘤特性；同時，腫瘤血管對碘化油有較強(qiáng)的虹吸作用[5]，并且腫瘤內(nèi)缺乏肝巨噬細(xì)胞的吞噬。經(jīng)導(dǎo)管推注的碘化油+吡柔比星混合乳劑進(jìn)入腫瘤的供血血管，能夠有效阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，使腫瘤發(fā)生缺血壞死，導(dǎo)致碘化油+吡柔比星混合乳劑在病灶部位發(fā)生沉積。有研究認(rèn)為，碘化油在腫瘤內(nèi)沉積與療效成正比，即碘化油沉積范圍越廣、面積越大，栓塞的致密程度越高[6]。雖然碘化油在肝癌TACE術(shù)治療中取得了很好的治療效果，但是在病灶內(nèi)部及其周圍仍然可見到碘化油沉積稀疏區(qū)或缺損區(qū)。通過影像學(xué)檢查，證實這部分碘化油沉積稀疏區(qū)或缺損區(qū)仍具有明顯活性[7]。同時，TACE術(shù)后病灶缺氧加重，毛細(xì)血管內(nèi)皮生長因子分泌增多，使增生的腫瘤血管侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)[8]，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或療效不佳[9～11]。

國內(nèi)外眾多學(xué)者嘗試用PVA顆粒、明膠海綿顆粒等栓塞材料單獨或者聯(lián)合碘化油栓塞治療肝癌，雖然取得了一定的治療效果，改善了患者的生活質(zhì)量；但是由于這些栓塞劑的性質(zhì)不同，經(jīng)常出現(xiàn)腫瘤血管的再通[12]或其非腫瘤部位誤栓[13]等并發(fā)癥，導(dǎo)致栓塞效果欠佳。近年來隨著栓塞材料的逐漸研發(fā)和應(yīng)用，微球作為一種新的末梢血管栓塞劑越來越受到重視。其特點為：①無毒，無抗原性，具有良好的生物組織相容性和吸附性；②具有良好的懸浮穩(wěn)定性及親水性；③表面光滑，呈顆粒狀，能夠發(fā)生彈性形變，具備良好的可壓縮性和易通過性。因微球具有以上特性，從而使其能夠更順利、更容易地通過不同直徑的靶血管或?qū)Ч?，確保腫瘤的供血血管達(dá)到完全而持久的機(jī)械性閉塞[14]，同時能夠最大程度上防止微球在血管或?qū)Ч軆?nèi)聚集。因此，國內(nèi)外大量文獻(xiàn)報道了單獨應(yīng)用微球、微球聯(lián)合碘化油、微球聯(lián)合消融等方式治療肝癌，但取得的臨床療效參差不齊。

腫瘤血管直徑變異較大，多為7～400 μm[15]。有研究[16]表明，碘化油作為一種中央型液體栓塞劑，能夠有效栓塞腫瘤的末梢動脈和血管床，相當(dāng)于栓塞直徑為40～70 μm的血管。同時有文獻(xiàn)[17]報道，直徑100～300、300～500 μm的微球能夠栓塞肝內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)前末梢動脈，按照腫瘤血管直徑從小到大、由細(xì)到粗依次栓塞，這種逐級、分層栓塞腫瘤血管方式，其目的是完全栓塞腫瘤性血管。本研究結(jié)果顯示，兩組第2、3次TACE術(shù)后碘化油沉積良好率、病灶控制率、AFP降幅良好率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析其原因認(rèn)為，由于大肝癌體積較大、病灶邊緣血供較多，且具有豐富的側(cè)支循環(huán)，碘化油不能完全達(dá)到病灶；同時碘化油作為液體類栓塞劑，容易被血流沖刷，從而出現(xiàn)碘化油沉積不良、致使腫瘤復(fù)發(fā)。B組采用了先碘化油后微球的栓塞方式，真正達(dá)到了鋼筋混凝土式的栓塞，兩者協(xié)同作用使栓塞更加徹底、持久。可見，碘化油聯(lián)合微球TACE術(shù)治療大肝癌效果較好。