葉酸還原酶基因多態(tài)性與缺血性腦血管病的關(guān)系

胡 媛

(六盤(pán)水職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理系，貴州 六盤(pán)水 553000)

我國(guó)學(xué)者曾在2014～2015年《心血管病報(bào)告》中明確指出〔1〕，當(dāng)前國(guó)內(nèi)疾病死亡患者中約45%主因心腦血管疾病所致，其中缺血性腦血管疾病占25%，并屬于臨床死亡主要病因。而國(guó)外腦血管疾病致死情況調(diào)查同樣報(bào)道〔2〕，截止2016年，美國(guó)缺血性腦血管疾病(腦梗死、腦卒中)死亡人數(shù)達(dá)到41萬(wàn)人/年，死亡率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。王偉等〔3〕針對(duì)我國(guó)亞洲人種特點(diǎn)調(diào)查，我國(guó)心腦血管疾病患者中血漿同型半胱氨酸(Hcy)明顯異常增高，且Hcy異常增高的心腦血管疾病患者中超過(guò)60%屬于葉酸缺乏，超過(guò)30%患者存在葉酸還原酶基因多態(tài)性突變；而Hcy異常增高早已明確證實(shí)屬缺血性腦血管疾病高危因素之一。特別針對(duì)年齡超過(guò)60周歲人群，因自身機(jī)體肝腎、胃腸道、甲狀腺等功能退行性病變，形成代謝吸收功能衰減，因此老齡腦血管疾病患者中多伴有高Hcy血癥。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)〔4，5〕，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)作為Hcy的限速酶，其基因多態(tài)性突變可造成葉酸供給和吸收障礙，引起Hcy異常增多，由此反映了MTHFR基因多態(tài)性變化亦與缺血性腦血管病的誘發(fā)、進(jìn)展形成密切關(guān)聯(lián)性。MTHFR的基因多態(tài)性變可造成動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死或無(wú)癥狀腦梗死(SBI)，不過(guò)與缺血性腦血管病中所呈現(xiàn)的復(fù)發(fā)性腦梗死并無(wú)相關(guān)性。本文對(duì)葉酸還原酶的基因多態(tài)性與缺血性腦血管病的關(guān)系行簡(jiǎn)要綜述。

1 MTHFR的基因多態(tài)性

MTHFR作為Hcy人體代謝過(guò)程中極為關(guān)鍵的限速酶，能夠造成亞甲基四氫葉酸活性降低而還原至甲基四氫葉酸(MTHF)，為Hcy作甲基供體，延展提供蛋氨酸循環(huán)閉合回路〔6〕，見(jiàn)圖1。MTHFR基因中主要包括6個(gè)位點(diǎn)(559,677,692,1015,1081，C677T)有著極高的風(fēng)險(xiǎn)存在堿基C突變T。

SAM：S-腺苷甲硫氨酸圖1 MTHFR在人體Hcy代謝中參與過(guò)程

1.1MTHFR基因多態(tài)性與Hcy水平相關(guān)研究 Hcy主要為含硫氨基酸，在Hcy復(fù)甲基化過(guò)程中需通過(guò)蛋氨酸(ATP酶物質(zhì))與維生素B12合成參與，在通過(guò)5-MTHF作為供體，而MTHFR則是5-MTHF催化5,10-MTHF的主要還原酶。MTHFR水平高低將直接影響患者Hcy濃度。人體Hcy血漿濃度與自身遺傳基因、環(huán)境密切關(guān)聯(lián)。現(xiàn)代研究中最為多見(jiàn)的遺傳性MTHFR當(dāng)屬C677T突變位點(diǎn)。有學(xué)者經(jīng)基因監(jiān)測(cè)報(bào)道，C667T基因突變可能受分子殘鏈(保守基因)中Vla223Val的交互而誘導(dǎo)產(chǎn)生，造成MTHFR基因多態(tài)酶活性與耐熱性均異常性減少，進(jìn)而誘發(fā)Hcy血癥〔7〕。當(dāng)前眾多學(xué)者將MTHFR基因突變分為C/C型、C/T型及T/T型。而宋寧等〔8〕在MTHFR基因突變所產(chǎn)生的Hcy高濃度風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T/T型所誘發(fā)的高濃Hcy明顯高于C/T及C/C型。并著重對(duì)T/T型MTHFR基因突變進(jìn)行觀察指出，T/T型能夠?qū)е卵趸锲缁富钚缘拖?，屬于氧化?yīng)激標(biāo)志，間接性推導(dǎo)發(fā)現(xiàn)T/T型屬動(dòng)脈粥樣硬化始動(dòng)源點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。Al-Allawi等〔9〕亦通過(guò)對(duì)缺血性腦梗死病患實(shí)施比色微孔板反向雜交法觀察證實(shí)，T/T型MTHFR基因突變患者自身腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯較C/T型與C/C型更高，可達(dá)到2.5～4.8倍，并且患者Hcy水平也同樣比C/T型與C/C型更高，見(jiàn)圖2。

圖2 MTHFR基因分型

1.2Hcy與缺血性腦血管疾病相關(guān)研究 人體代謝中Hcy可受多種復(fù)雜因素影響而積聚于細(xì)胞中，長(zhǎng)此以往Hcy沉積至血液循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而造成血液循環(huán)內(nèi)Hcy濃度異常升高，誘發(fā)高Hcy血癥。張勇等〔10〕調(diào)查指出，Hcy的代謝環(huán)節(jié)主要通過(guò)轉(zhuǎn)硫化與復(fù)甲基化兩種方式，其中轉(zhuǎn)硫化主要結(jié)合維生素B6與胱硫醚-β-合成酶(CBS)進(jìn)行轉(zhuǎn)化；而復(fù)甲基化則借助MTHFR 酶解、葉酸和維生素B12進(jìn)行S-腺苷再次甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?。多?xiàng)研究針對(duì)Hcy濃度異常情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者自身年齡、維生素B12含量、MTHFR基因多態(tài)變化及葉酸水平均可導(dǎo)致Hcy的代謝途徑受阻，引起Hcy濃度上升，誘發(fā)高Hcy血癥〔11〕。目前臨床研究證實(shí)，高Hcy血癥能夠造成血管內(nèi)皮炎性高表達(dá)，產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激效應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，提高了患者后期腦梗死發(fā)病率。謝彥芳等〔12〕研究證實(shí)，Hcy濃度升高與動(dòng)脈粥樣硬化具有密切關(guān)聯(lián)性，在斑塊的成形及血栓形成中均有參與，證實(shí)高Hcy血癥屬缺血性腦卒中高危因素。郭銳等〔13〕調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血漿Hcy濃度每超過(guò)正常平均值5 μmol/L，其患者自身誘發(fā)缺血性腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)將提高33%，并且患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)將提高59%。當(dāng)患者血漿Hcy濃度超過(guò)18 μmol/L時(shí)，自身腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到正常人4.7～6.9倍。由此證實(shí)缺血性腦血管疾病的發(fā)生與血漿高濃度Hcy息息相關(guān)。

2 MTHFR基因多態(tài)性與缺血性腦血管疾病相關(guān)性

缺血性腦血管疾病的發(fā)病主要受環(huán)境及多種復(fù)雜遺傳因素多重效應(yīng)所致。大量病理調(diào)查報(bào)道，缺血性腦卒中的病情發(fā)展中當(dāng)屬遺傳因素占主導(dǎo)環(huán)節(jié)〔14〕。腦血管疾病易感基因首位當(dāng)屬M(fèi)THFR基因，MTHFR基因的多態(tài)性突變實(shí)為腦梗死高風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.1MTHFR基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死相關(guān)性 缺血性腦血管疾病中動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死屬臨床較為常用的腦卒中類型之一，尤其在我國(guó)臨床中>60歲患者發(fā)病率極高。動(dòng)脈粥樣硬化可引起血管壁異常增厚，形成血管內(nèi)腔狹窄或閉塞，增加血栓形成所致缺血性腦梗死。而患者炎性反應(yīng)、脂質(zhì)積聚、組織因子過(guò)度表達(dá)及內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞凋亡等各類復(fù)雜因素均可造成患者動(dòng)脈粥樣硬化。黃海威等〔15〕研究中報(bào)道，內(nèi)皮功能障礙與脂質(zhì)積聚代謝問(wèn)題均受MTHFR基因多態(tài)突變影響，提示動(dòng)脈粥樣硬化亦可受MTHFR基因多態(tài)性影響。Grek等〔16〕通過(guò)對(duì)MTHFR基因C677T突變與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死進(jìn)行研究指出，二者有明顯相關(guān)性，且MTHFR基因C677T突變對(duì)心源性、腔隙性腦梗死并無(wú)明顯影響。Chen等〔17〕對(duì)缺血性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者M(jìn)THFR基因T位突變頻率進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MTHFR基因頻率在T等位突變，可顯著提高患者腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，且T等位基因升高患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

2.2MTHFR基因多態(tài)性與SBI相關(guān)性 SBI屬特殊型腦梗死，這類患者在腦梗死病情進(jìn)展過(guò)程中受神經(jīng)系統(tǒng)影響，導(dǎo)致癥狀體征中無(wú)法自覺(jué)腦梗死，其病情的診斷主要依據(jù)磁共振成像(MRI)、顱腦CT等影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行判斷。尤其對(duì)于老年腦血管疾病患者而言SBI所占比例更高，可達(dá)到缺血性腦梗死20%左右，隨患者年齡增長(zhǎng)其SBI發(fā)生率也將提高。高Hcy血癥是SBI的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，5,10-MTHFR基因可能是SBI的易感基因。鄭偉等〔18〕通過(guò)對(duì)SBI患者高危因素調(diào)查報(bào)道，MTHFR基因多態(tài)性當(dāng)屬高危因素，尤其針對(duì)老年SBI患者，MTHFR基因TT型突變者SBI構(gòu)成比最高，與CC型、CT型SBI患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是亦有學(xué)者針對(duì)這一MTHFR基因多態(tài)性特征做相關(guān)研究得出了與上述研究相反的結(jié)果，該研究通過(guò)對(duì)照分析模式觀察SBI患者與正常人群MTHFR基因多態(tài)性關(guān)系〔19〕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTHFR677C>T基因型與SBI無(wú)相關(guān)性。但是MTHFR677C>T和1298A>C的協(xié)同作用可以增加SBI患病的風(fēng)險(xiǎn)〔20〕。

2.3MTHFR基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)腦梗死相關(guān)性 缺血性腦血管疾病中腦梗死癥狀有著極高的復(fù)發(fā)性，且腦梗死復(fù)發(fā)后，在致死風(fēng)險(xiǎn)也明顯較初發(fā)階段更高。MTHFR基因多態(tài)性與缺血性腦血管疾病的密切關(guān)聯(lián)性，對(duì)此有學(xué)者提出針對(duì)缺血性腦梗死病理復(fù)發(fā)特點(diǎn)對(duì)患者M(jìn)THFR基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)性做深入性調(diào)查，以此來(lái)提升腦血管疾病的防控效果。胡玲玲等〔21〕通過(guò)對(duì)復(fù)發(fā)腦梗死患者M(jìn)THFR基因突變情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雖然MTHFR基因C677T基因頻率與腦血管疾病患者初發(fā)腦梗死有著較高的關(guān)聯(lián)性，但是在患者腦梗死復(fù)發(fā)次數(shù)影響方面卻并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。馮玲等〔22〕對(duì)腦梗死患者進(jìn)行持續(xù)5年的觀察隨訪，結(jié)果證實(shí)MTHFR基因C677T與復(fù)發(fā)腦梗死無(wú)相關(guān)性。表明缺血性腦梗死的復(fù)發(fā)主要與病患自身高血壓、心臟病、高脂血癥、感染、糖尿病等生理疾病有關(guān)。

3 各種族缺血性腦血管疾病患者M(jìn)THFR基因多態(tài)性

目前全球各地區(qū)針對(duì)不同地區(qū)人口種族腦血管疾病特點(diǎn)，進(jìn)行MTHFR基因多態(tài)性調(diào)查，尤其MTHFR C677T基因突變情況，不過(guò)實(shí)際的各地區(qū)調(diào)查結(jié)論尚存爭(zhēng)議。眾多學(xué)者表示，MTHFR C677T基因在不同地區(qū)人口種族心腦血管疾病患者中分布情況也不盡相同。如Cronin等〔23〕重點(diǎn)對(duì)意大利、北美及歐洲地區(qū)各色人種20 669例缺血性腦梗死樣本做薈萃分析報(bào)道，MTHFR T等位基因與腦梗死有相關(guān)性。Moe等〔24〕則針對(duì)伊拉克與新加坡地區(qū)腦血管疾病患者M(jìn)THFR C677T基因突變狀況調(diào)查，亦得到與Cronin等〔23〕一致的結(jié)果。而陳云霞等〔25〕針對(duì)中國(guó)、韓國(guó)、日本等腦血管疾病57 183例患者中MTHFR C677T基因突變情況進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明，亞洲人種MTHFR C677T基因所占比例高達(dá)34%～55%，并且亞洲人種MTHFR C677T基因患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可超過(guò)歐美人群的2倍之多。但是對(duì)于上述調(diào)查結(jié)果，當(dāng)前臨床中依舊有學(xué)者提出了不同結(jié)論。如Marie等〔26〕通過(guò)對(duì)巴西地區(qū)缺血性腦血管疾病患者M(jìn)THFR C677T基因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，C677T基因突變并不會(huì)直接造成腦卒中，否定了MTHFR C677T基因?qū)Π臀魅巳旱哪X卒中高危因素。而Kooner等〔27〕研究中重點(diǎn)觀察印度北部腦血管疾病MTHFR C677T基因，亦同樣發(fā)現(xiàn)二者并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性。上述研究中各種族缺血性腦血管疾病患者M(jìn)THFR基因多態(tài)性呈現(xiàn)截然相反的結(jié)果，這也充分體現(xiàn)了缺血性腦血管疾病病理機(jī)制的復(fù)雜特點(diǎn)，可能亦與調(diào)查分析差異、人種群體選擇差異相關(guān)。不過(guò)值得注意，在基因深度的研究中，人種差異性依舊是不可忽視的。

綜上，缺血性腦血管疾病的發(fā)病與MTHFR基因多態(tài)性有著密切關(guān)聯(lián)性，不過(guò)這一結(jié)論尚無(wú)統(tǒng)一定論，其問(wèn)題主要體現(xiàn)在MTHFR基因多態(tài)性頻率的研究差異、人口種族、地區(qū)差異及研究方式的差異。

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