促甲狀腺激素抑制療法對老年甲狀腺癌患者免疫功能及血清CD44V6、FT3、FT4水平的影響

王 燕 潘在用 林志剛

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院普通外科，海南 ?？?570203)

近年來，老年甲狀腺癌患者占比逐漸升高，并且常合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多種基礎(chǔ)疾病，且身體耐受力差，因此治療后恢復(fù)較慢，預(yù)后較差。90%以上的甲狀腺癌是分化型甲狀腺癌(DTC)。DTC起源于濾泡上皮細(xì)胞，大部分DTC病情發(fā)展速度較慢，在經(jīng)過手術(shù)治療后能獲得良好的療效，10年生存率較高；但部分患者尤其是老年患者接受手術(shù)治療后仍會復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，因此術(shù)后的綜合治療仍然非常重要〔1，2〕。由于甲狀腺癌是一種激素依賴性腫瘤，其細(xì)胞膜上存在促甲狀腺激素(TSH)受體，采用TSH抑制療法可消除甲狀腺腫瘤細(xì)胞的重要生長因子，進(jìn)而延緩或者阻礙甲狀腺癌復(fù)發(fā)〔3，4〕。雖然已有研究證明TSH抑制療法有利于甲狀腺癌的術(shù)后恢復(fù)〔5〕，但關(guān)于TSH抑制療法對老年患者免疫功能和甲狀腺相關(guān)激素影響的報道較少。本研究旨在探討TSH抑制療法對老年甲狀腺癌患者免疫功能及血清白細(xì)胞分化抗原44變異型(CD44V)6、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平的影響，以進(jìn)一步探討TSH抑制療法對老年甲狀腺癌患者的作用及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月到2017年4月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院接受治療的老年甲狀腺癌患者68例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》中的相關(guān)規(guī)定〔6〕；(2)患者均符合手術(shù)指征并行手術(shù)治療；(3)預(yù)計生存期>1年；(4)入組前1個月未使用激素類藥物治療；(5)患者或家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他惡性腫瘤；(2)甲狀腺癌復(fù)發(fā)；(3)合并嚴(yán)重的器質(zhì)性疾?。?4)存在意識障礙；(5)依從性差。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組34例。對照組男12例，女22例，年齡60～79歲，平均(68.32±4.65)歲，病理類型：乳頭狀癌24例、濾泡狀癌10例，AJCC分期：Ⅰ期5例、Ⅱ期18例、Ⅲ期11例，手術(shù)類型：全切除術(shù)3例、次全切除術(shù)31例。觀察組男10例，女24例，年齡60～81歲，平均(66.54±4.21)歲，病理類型：乳頭狀癌22例、濾泡狀癌12例，AJCC分期：Ⅰ期6例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例，手術(shù)類型：全切除術(shù)2例、次全切除術(shù)32例。兩組患者的年齡、性別、病理類型、AJCC分期、手術(shù)類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 患者均行甲狀腺全切術(shù)或次全切除術(shù)，根據(jù)患者的具體情況對頸部淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。術(shù)后采用2.96～4.44 GBq的碘對殘留的甲狀腺組織和腫瘤進(jìn)行清除，并掃描確定清除成功。對照組給予甲狀腺激素替代療法，采用左甲狀腺素鈉片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041605，規(guī)格：50 μg)口服治療，初期劑量為50 μg/d，清晨頓服，用藥2 w后劑量調(diào)整為100 μg/d。觀察組采用TSH抑制療法，藥物和用藥方法與對照組一致。治療期間定期監(jiān)測兩組患者的FT3、FT4、TSH水平，調(diào)整左甲狀腺素鈉片的用量。對照組的TSH水平需處于正常范圍內(nèi)(0.30～0.50 mIU/L)。觀察組的TSH水平控制在0.05～0.10 mIU/L。在治療過程中，若出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，需停止用藥，并且根據(jù)醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)合理調(diào)整治療方案。

1.3檢測指標(biāo) 于治療前、治療3個月后抽取所有患者的清晨空腹靜脈血5 ml，取其中1 ml置于抗凝管中，采用流式細(xì)胞儀(美國BD公司，型號：LSR Ⅱ)檢測T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的水平。另外4 ml靜脈血以3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，置于-20℃的環(huán)境下保存待測。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫分析法檢測CD44V6水平，試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司，操作步驟均嚴(yán)格遵循相關(guān)試劑盒的說明書進(jìn)行。采用全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BS-380)檢測FT3、FT4水平。觀察并比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療前后兩組免疫功能比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后兩組CD3+、CD4+水平顯著升高、CD8+水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組的CD3+、CD4+水平顯著高于對照組，CD8+水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組免疫功能的比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.2治療前后兩組血清CD44V6水平比較 對照組治療前、治療3個月后血清CD44V6水平分別為(511.42±33.03)ng/ml、(383.86±26.21)ng/ml，觀察組治療前、治療3個月后血清CD44V6水平分別為(513.61±32.87)ng/ml、(323.74±21.69)ng/ml。兩組治療前的CD44V6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后兩組的CD44V6水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。

2.3治療前后兩組血清FT3、FT4水平比較 治療前兩組血清FT3、FT4水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后兩組血清FT3、FT4水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4兩組不良反應(yīng)比較 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.47%(9/34，發(fā)熱2例，骨質(zhì)疏松1例，心律失常3例，皮疹1例，震顫2例)，觀察組為17.65%(6/34，發(fā)熱、骨質(zhì)疏松、皮疹、震顫各1例，心律失常2例)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.770,P=0.380)。

表2 治療前后兩組血清FT3、FT4水平比較

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計〔7〕，美國在2009年的甲狀腺癌新發(fā)病例有37 200例，而在2014年為63 000例，是2009年的1.69倍。在我國部分地區(qū)甲狀腺癌發(fā)病率的增長速度更是驚人，北京市在2013年的甲狀腺癌發(fā)病率為15.74/10萬，是2003年(3.19/10萬)的4.93倍〔8〕，廣州市在2011年甲狀腺癌發(fā)病率為9.13/10萬，是2000年(2.99/10萬)的3.05倍〔9〕。由此可見，目前國內(nèi)外甲狀腺癌的患病形勢較為嚴(yán)峻，研究預(yù)防和治療甲狀腺癌的方法具有重要的臨床價值。甲狀腺癌的具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，主要與碘的攝入、電離輻射、遺傳因素、雌激素等有關(guān)，患者主要表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大、頸部腫塊質(zhì)硬并且固定、甲狀腺腫塊在短時間內(nèi)迅速變大等〔10，11〕。TSH主要由腺垂體分泌，可促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生、甲狀腺激素合成和釋放，是一種可促進(jìn)甲狀腺生長的糖蛋白激素。相關(guān)研究顯示〔12〕，TSH除了正常的生理功能外，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，在甲狀腺癌的發(fā)展中具有重要的作用。因此，TSH抑制療法可延緩或者阻礙甲狀腺癌的復(fù)發(fā)。

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與患者的免疫功能密切相關(guān)，人體的免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞具有殺傷力，從而延緩病情的發(fā)展，但大部分甲狀腺癌患者的免疫功能都處于紊亂狀態(tài)〔13〕。本研究結(jié)果提示甲狀腺激素替代療法與TSH抑制療法均能改善老年甲狀腺癌患者術(shù)后的免疫功能、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的水平，但TSH抑制療法的效果更佳，這也是TSH抑制療法能延緩或者阻礙甲狀腺癌發(fā)展的原因之一。本研究還顯示甲狀腺激素替代療法與TSH抑制療法均能降低老年甲狀腺癌患者血清中CD44V6水平，且TSH抑制療法的調(diào)節(jié)作用更加明顯。CD44是一類跨膜糖蛋白，主要存在于細(xì)胞膜的表面，可增加細(xì)胞的黏附性，防止腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移〔14〕。而CD44V6是CD44的變異型，其作用與CD44完全相反，可降低腫瘤細(xì)胞的黏附性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動能力增強(qiáng)，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的概率〔15〕。TSH抑制療法可降低甲狀腺癌患者血清CD44V6水平，進(jìn)而降低術(shù)后腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的概率，有利于患者康復(fù)，改善預(yù)后。TSH抑制療法可使老年甲狀腺癌患者血清中FT3、FT4水平升高，維持老年甲狀腺癌患者術(shù)后的正常生理需求。由于甲狀腺癌為激素依賴性腫瘤，TSH可對腫瘤細(xì)胞的生長起到促進(jìn)作用，TSH抑制療法可降低垂體對血液中的促甲狀腺素釋放激素的反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺素反饋性抑制腦垂體分泌TSH，降低甲狀腺癌患者血清中TSH水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和甲狀腺癌的復(fù)發(fā)〔16，17〕。

綜上所述，TSH抑制療法可改善老年甲狀腺癌患者的免疫功能，降低血清中的CD44V6水平，升高FT3、FT4水平，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和甲狀腺癌的復(fù)發(fā)，對于改善患者預(yù)后具有較高的臨床價值，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，術(shù)后行TSH抑制治療值得臨床重視。

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