奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對老年結(jié)腸癌患者安全性、預(yù)后及Bcl-2、環(huán)氧化酶-2、癌胚抗原的影響

王秀芳

(紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 紹興 312000)

早期結(jié)腸癌患者的癥狀不典型，極易被誤診而延誤診治，晚期因癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤，喪失手術(shù)治療機(jī)會，導(dǎo)致患者需采用化學(xué)藥物治療〔1，2〕。目前常規(guī)化療藥物組合療法能獲得較明顯的效果，但不良反應(yīng)多，用藥繁瑣，患者積極性、依從性差〔3〕。特別是老年患者營養(yǎng)較差，免疫力較低，臟器功能減退，對化療藥物難以耐受，預(yù)后差。因此，選擇更加合理的化療方案對老年結(jié)腸癌患者病情恢復(fù)極其重要。當(dāng)前化學(xué)抗癌藥物繁多，以奧沙利鉑、替吉奧、卡培他濱應(yīng)用最為廣泛〔4，5〕。奧沙利鉑是一種新型鉑類抗癌藥物，通過抑制DNA合成發(fā)揮抗癌效果，應(yīng)用方便，但單藥應(yīng)用療效欠佳?？ㄅ嗨麨I是新型的口服氟尿嘧啶類藥物，廣泛用于治療消化系統(tǒng)腫瘤。本研究探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對老年結(jié)腸癌患者安全性、預(yù)后及Bcl-2、環(huán)氧化酶(COX)-2、癌胚抗原(CEA)的影響。

1 資料與方法

1.1資料來源 選擇紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院收治的90例老年結(jié)腸癌患作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診；②初次治療者，年齡>65歲，可耐受化療；③無過敏體質(zhì)，預(yù)計患者存活期達(dá)到1年以上；④無病毒性肝炎、結(jié)核或免疫缺陷癥；⑤營養(yǎng)狀況好，且無極度消瘦惡病質(zhì)；⑥神志清楚，具有良好的依從性；排除標(biāo)準(zhǔn)：①癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到重要臟器；②病情進(jìn)展迅速；③合并胃潰瘍、胃食管反流等與本研究相混淆的消化系統(tǒng)疾??；④嚴(yán)重精神疾病者；⑤未能嚴(yán)格遵醫(yī)囑者；⑥參加過其他藥物臨床試驗(yàn)影響觀測結(jié)果者；⑦對本藥有效性、安全性難以行確切評價者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各30例，對照組男17例，女13例，平均年齡(68.9±6.3)歲，平均病程(2.6±0.8)年，學(xué)歷：大學(xué)及以上學(xué)歷6例，高中11例，初中8例，小學(xué)3例，文盲2例；觀察組男18例，女12例，平均年齡(67.8±6.1)歲，平均病程(2.4±0.9)年，學(xué)歷：大學(xué)及以上學(xué)歷7例，高中12例，初中9例，小學(xué)2例，文盲0例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬已如實(shí)掌握研究方案的具體內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2治療方法 對照組：奧沙利鉑85 mg/m2溶于250 ml的5%葡萄糖溶液，靜脈滴注3 h，1次/2 w，共6個月；觀察組：對照基礎(chǔ)上予卡培他濱1 250 mg/m2，2次/w，2 w后停藥1 w，以3 w為1個療程，共治療8個療程?；熐熬Ｒ?guī)止吐，治療前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。

1.3觀察指標(biāo) ①安全性：包括白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肝功能、患者惡心嘔吐、口腔黏膜炎、肝功能異常發(fā)生例數(shù)；②預(yù)后：Spitzer指數(shù)：包括健康、勞動能力、日常生活、精神狀況及親人照顧5方面，0～10分，分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后生活質(zhì)量越好；③治療前后抽取患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定患者Bcl-2、COX-2、CEA指標(biāo)，試劑盒購于美國RD公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書步驟進(jìn)行相關(guān)操作。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組Spitzer指數(shù)比較 治療前，兩組Spitzer指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Spitzer指數(shù)均顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組Spitzer指數(shù)顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組Spitzer指數(shù)比較

2.2兩組血WBC、PLT及ALT比較 觀察組治療前后WBC、ALT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療前后PLT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療前后PLT、ALT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療前后WBC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組比較，觀察組ALT治療后顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血WBC、PLT及ALT比較

2.3兩組惡心嘔吐、口腔黏膜炎、肝功能異常比例比較 兩組口腔黏膜炎差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組發(fā)生惡心嘔吐、肝功能異常比例顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后Bcl-2、COX-2、CEA比較 治療前，兩組Bcl-2、COX-2、CEA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組Bcl-2、COX-2、CEA均顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后Bcl-2、COX-2、CEA顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組惡心嘔吐、口腔黏膜炎、肝功能異常比較〔n(%),n=30〕

表4 兩組治療前后Bcl-2、COX-2、CEA比較

3 討 論

結(jié)腸癌是一種在環(huán)境、遺傳等因素下，發(fā)生結(jié)腸黏膜上皮惡性病變，其主要原因是高脂肪攝入過多，纖維素攝入不足〔6〕。隨著生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生變化，結(jié)腸癌發(fā)病率不斷上升，嚴(yán)重危害健康〔7〕。目前治療以藥物為主的化療來控制結(jié)腸癌患者癥狀、延長生存時間、提高生活質(zhì)量，但老年患者營養(yǎng)較差，免疫力低下，功能減退，藥物耐受性及遠(yuǎn)期生存率低，因此選擇耐受性良好、低毒有效安全的方案對老年癌癥患者病情至關(guān)重要〔8〕。

雖然Bcl-2不影響細(xì)胞的增殖速率和分裂率，但作用于細(xì)胞，細(xì)胞數(shù)累積增多，抑制物理、化學(xué)、生物等因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，延長細(xì)胞存活期，因而表現(xiàn)出明顯的生長優(yōu)勢，這就大大增加了腫瘤的發(fā)生概率〔9，10〕。有研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2 過表達(dá)可顯著降低化療藥物及放射線等各種相關(guān)刺激，引起的細(xì)胞凋亡〔11〕。因此，Bcl-2 表達(dá)在癌變過明顯增高，且與癌變發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)隨著正常黏膜→大腸腺瘤→大腸癌發(fā)展過程逐漸加強(qiáng)〔12〕。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱具有較強(qiáng)的抑制 COX-2作用，能通過抑制環(huán)氧合酶活性、氫過氧化物酶活性抑制腫瘤〔13〕。目前研究發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥在癌變過程中通過抑制COX-2表達(dá)而抑制細(xì)胞增殖，在腸癌變過程中，COX-2 高表達(dá)多有 Bcl-2同步過表達(dá)，因此 COX-2 及Bcl-2 表達(dá)在腸癌病變過程中起關(guān)鍵作用〔14〕。CEA是免疫球蛋白(Ig)超基因家族成員，是一種診斷腸癌常用標(biāo)志物，臨床上常被用于大腸癌的輔助診斷〔15，16〕。

卡培他濱能在腫瘤細(xì)胞中通過胸腺磷酸化酶作用轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，發(fā)揮靶向性抗癌作用，但具有較高細(xì)胞選擇性，可避免其他抗癌藥物長時間持續(xù)滴注引起的出血、感染等不利影響，這就是其毒副反應(yīng)發(fā)生率較低原因。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌衍生物，是治療消化道腫瘤的有效藥物，主要通過抑制DNA、產(chǎn)生水化衍生物發(fā)揮抗腫瘤活性，對多種癌細(xì)胞株生長具有較好抑制，且對順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞有抗癌作用。因此奧沙利鉑與卡培他濱能夠有很好的協(xié)同抗瘤作用，特別是對其他藥物耐受差的年老患者有顯著優(yōu)勢。

與王靜等〔17〕結(jié)果一致。本文表明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對老年結(jié)腸癌患者安全性好，可延長生存時間，改善預(yù)后，可能是通過降低Bcl-2、COX-2、CEA的表達(dá)來調(diào)控。

1閆 斌.血清mTOR檢測對消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床意義〔D〕.呼和浩特：內(nèi)蒙古大學(xué)，2012.

2謝海濤.miR-145抑制結(jié)腸癌的實(shí)驗(yàn)研究〔D〕.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

3丁 波.惡性腫瘤化療毒性及不良反應(yīng)的中醫(yī)干預(yù)臨床進(jìn)展〔J〕.臨床誤診誤治，2011；24(s1)：132-4.

4武 陽.卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的對比分析〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014；34(13)：133-4.

5楊曉利.替吉奧或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期結(jié)直腸癌效果對比分析〔D〕.鄭州：鄭州大學(xué)，2013.

6伍楚蓉，楊 文，黃紅東，等.MICA基因多態(tài)性、巨細(xì)胞病毒感染與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2013；33(15)：3803-7.

7唐承璐，劉慧敏，呂小紅.血清YKL-40、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測對結(jié)腸癌的診斷價值〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015；19(4)：645-6.

8付建紅，高 湛，翟旭華.艾迪注射液聯(lián)合化療用于老年女性卵巢癌術(shù)后輔助治療的療效評價〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2013；33(16)：3973-5.

9謝瑋蓉，張 剛.PI3K/AKT/Bcl-2凋亡信號傳導(dǎo)通路的研究進(jìn)展〔J〕.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015；22(30)：22-5.

10王志浩.結(jié)直腸癌中人類巨細(xì)胞病毒感染及其與Bcl-2、C-Jun表達(dá)的相關(guān)性研究〔D〕.青島：青島大學(xué)，2012.

11于振剛，張居民，王炳轍.凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax在NSCLC中的表達(dá)與細(xì)胞凋亡的關(guān)系〔J〕.臨床肺科雜志，2010；15(1)：13-5.

12楊立忠.環(huán)氧化酶-2在大腸腺瘤和大腸癌中的表達(dá)及其臨床病理意義〔J〕.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014；(8)：181-2.

13陳 燕，薛大忠，羅 強(qiáng)，等.COX-2選擇性抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑對結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞增殖和凋亡的影響〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014；24(6)：19-23.

14謝深科.Cox-2和Bcl-2在結(jié)腸癌及癌前病變的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011；8(11)：17-8.

15甘嘉亮.癌胚抗原相關(guān)結(jié)直腸癌的臨床及蛋白質(zhì)組學(xué)初步研究〔D〕.南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2012.

16魏海龍，林振海.CEA在結(jié)腸癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013；12(15)：1251-2.

17王 靜，谷華偉，洪永貴.卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)腸癌65例臨床觀察〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)刊，2014；41(9)：34-6.