強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)老年急性腦梗死患者血清ox-LDL、CRP水平及神經(jīng)功能的影響

王 鵬 孫中武 王本孝 劉建魁 余江云

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,安徽 合肥 230022)

急性腦梗死(ACI)是指腦供血突然中斷導(dǎo)致的腦組織壞死，其實(shí)質(zhì)是由動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的慢性炎性疾病，具有發(fā)病率、致殘率和死亡率均高的特點(diǎn)〔1〕。他汀類(lèi)藥物可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性從而發(fā)揮其調(diào)脂的作用，同時(shí)還具有抗炎、抗氧化和改善內(nèi)皮血管功能等作用，對(duì)患者的神經(jīng)具有較好的保護(hù)作用，臨床應(yīng)用廣泛〔2〕。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和C反應(yīng)蛋白(CRP)被認(rèn)為是影響動(dòng)脈粥樣硬化和ACI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，而神經(jīng)功能是評(píng)估ACI治療效果的重要指標(biāo)〔3〕。目前，雖然已有研究證實(shí)〔4〕阿托伐他汀治療ACI的效果理想，且存在量效關(guān)系，但缺乏針對(duì)老年患者的專(zhuān)題研究，阿托伐他汀治療老年ACI是否存在量效關(guān)系尚不十分明確。本文采用隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行研究，試圖從不同劑量的阿托伐他汀對(duì)老年ACI患者血清ox-LDL、CRP水平及神經(jīng)功能的影響，探明其是否存在量效關(guān)系。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選擇安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2015年5月至2017年5月收治的106例老年ACI患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《各類(lèi)腦血管病診斷要點(diǎn)》中有關(guān)ACI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，經(jīng)頭顱CT、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查證實(shí)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死；(2)首次發(fā)病或有腦梗死病史但未留后遺癥者；(3)發(fā)病至住院治療時(shí)間≤72 h；(4)年齡60～80歲；(5)神經(jīng)功能缺損腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分4～20分；(6)患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期內(nèi)有可能影響本研究觀察指標(biāo)相關(guān)藥物(如調(diào)脂藥物、激素藥物、抗生素藥物和抗凝藥物等)者；(2)近期內(nèi)存在手術(shù)史者；(3)有肝、心、腎功能損害及伴心臟病、癌癥、感染性疾病、凝血功能障礙及免疫性疾病者；(4)對(duì)阿托伐他汀過(guò)敏者；(5)未能完成本研究中相關(guān)調(diào)查項(xiàng)目者。按照數(shù)表法隨機(jī)分為觀察組(n=53)和對(duì)照組(n=53)。觀察組男30例，女23例；年齡61～80歲，平均(68.79±4.78)歲；發(fā)病至確診時(shí)間4～66 h，平均(17.85±7.93)h；梗死部位：內(nèi)囊20例，丘腦13例，腦干14例，腦葉6例；基礎(chǔ)疾病：糖尿病22例，高血壓31例。對(duì)照組男28例，女25例；年齡60～80歲，平均(68.53±4.67)歲；發(fā)病至確診時(shí)間3～68 h，平均(17.18±8.24)h；梗死部位：內(nèi)囊21例，丘腦14例，腦干13例，腦葉5例；基礎(chǔ)疾病：糖尿病21例，高血壓32例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組確診后均給予常規(guī)處理，同時(shí)給予抗血栓、改善循環(huán)及腦保護(hù)等基礎(chǔ)治療，均以鈣拮抗劑、氯吡格雷片等為常規(guī)治療藥物。對(duì)照組則在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408，規(guī)格20 mg)治療，20 mg/d，1次/d，睡前口服。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予強(qiáng)化劑量阿托伐他汀治療，40 mg/d，1次/d，睡前口服。兩組均連續(xù)治療14 d，治療期間定期監(jiān)測(cè)肌酸激酶指標(biāo)，當(dāng)患者的肌酸激酶指標(biāo)高于正常值(24～170 U/L)的3倍時(shí)則需停止給藥。

1.2.2血標(biāo)本采集與處理 于治療前、治療7 d后和治療14 d后采集空腹靜脈血6 ml，平均分裝于3支試管中，每支試管2 ml，其中一支用于檢測(cè)CRP水平，采用CRP分析儀(購(gòu)于上海基恩科技有限公司，國(guó)食藥監(jiān)械(進(jìn))字2011第2402203號(hào)，型號(hào)QuikReadgo)檢測(cè)CRP水平；另一只在1 h內(nèi)3 000 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，分離提取上清液于-20℃冰箱中保存，ox-LDL水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于通蔚試劑(上海)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作；剩下的一支在1 h內(nèi)2 400 r/min離心5 min，分離提取上清液，應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；正常參考值：LDL-C<3.4 mmol/L，TC<6.2 mmol/L，TG<2.3 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L〔6〕。

1.2.3神經(jīng)功能評(píng)價(jià) 于治療前、治療7 d后、治療14 d后采用NIHSS評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分范圍0～42分，得分越高說(shuō)明神經(jīng)缺損越嚴(yán)重，0～1分表示神經(jīng)功能基本正常，2～4分表示輕型缺損，5～15分表示中型缺損，6～20分表示中-重型缺損，高于20分表示神經(jīng)功能存在重度缺損〔7〕。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組治療前、治療7 d后、治療14 d后CRP、血清ox-LDL、LDL-C、TC、TG、HDL-C水平及NIHSS評(píng)分，比較兩組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組CRP水平比較 觀察組與對(duì)照組CRP水平治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后、治療14 d后觀察組與對(duì)照組CRP水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后CRP水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療7 d后比較：2)P<0.05。下表同

2.2兩組血清ox-LDL水平比較 觀察組與對(duì)照組治療前血清ox-LDL水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對(duì)照組治療7 d、14 d后血清ox-LDL水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清ox-LDL水平比較

2.3兩組血脂水平比較 見(jiàn)表3。觀察組與對(duì)照組治療前血清LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對(duì)照組治療7 d、14 d后血清LDL-C、TC、TG水平較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血清HDL-C水平治療前后變化不明顯(P>0.05)。

表3 兩組治療前后血清LDL-C、TC、TG、HDL-C水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療7 d后比較：2)P<0.05；與對(duì)照組比較：3)P<0.05

2.4兩組NIHSS評(píng)分比較 觀察組與對(duì)照組治療前NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療7 d后、治療14 d后NIHSS評(píng)分較治療前降低，治療14 d后較治療7 d后進(jìn)一步降低，且觀察組比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較分，n=53)

2.5兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)共4例(7.55%)，其中2例表現(xiàn)為腹脹、消化不良，經(jīng)對(duì)癥處理1 d后消失；1例出現(xiàn)失眠、尿頻，改白天服藥后癥狀消失；1例出現(xiàn)惡心，未處理自動(dòng)好轉(zhuǎn)。對(duì)照組治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)5例(9.43%)，其中3例出現(xiàn)消化道癥狀，對(duì)癥處理后1d內(nèi)消失；1例出現(xiàn)小腿短暫性肌痛，肌酸酶檢測(cè)正常，調(diào)整劑量后消失；1例出現(xiàn)失眠、惡性，對(duì)癥處理后消失。兩組患者均未出現(xiàn)三大常規(guī)、肝功能、肌酸激酶指標(biāo)異常等情況，兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.121，P=0.893)。

3 討 論

有研究表明〔8〕，ACI的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，高齡是ACI發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一。在腦梗死的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化作用扮演了重要角色，改善炎癥反應(yīng)、緩解氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)血脂水平已成為臨床上治療腦梗死的基本思路。阿托伐他汀的主要作用體現(xiàn)在調(diào)脂、抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能及穩(wěn)定以及縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊〔9〕。另有研究發(fā)現(xiàn)〔10〕，在用藥安全性和有效性方面，老年人群與年輕人群使用阿托伐他汀不存在明顯的差別，但這并不能排除某些老年人對(duì)藥物的敏感性更高。

CRP是一種可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的炎癥指標(biāo)，是炎癥和組織損傷的標(biāo)志物，可有效預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化性血管事件的發(fā)生率〔11〕。ox-LDL是由自由基引發(fā)的脂質(zhì)LDL過(guò)氧化轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣化硬化及腦梗死的形成與發(fā)展，具有很強(qiáng)的毒性作用〔12〕。本研究顯示，阿托伐他汀可顯著改善老年ACI患者的炎癥狀態(tài)、有效調(diào)節(jié)血脂水平及ox-LDL水平，且強(qiáng)化劑量的阿托伐他汀具有更佳的調(diào)脂、抗感染效果。其原因可能是：首先，阿托伐他汀的降脂作用已被證實(shí)，一是由于隨著機(jī)體內(nèi)LDL-C、TC、TG水平降低，可相應(yīng)地控制脂質(zhì)在血管內(nèi)的沉積從而減輕了巨噬細(xì)胞內(nèi)膜的浸潤(rùn)及吞噬作用，使炎癥因子CRP的釋放降低；其次，阿托伐他汀通過(guò)增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性使機(jī)體對(duì)自由基的清除能力得到提升，同時(shí)可使脂質(zhì)過(guò)氧化能力下降，從而減少ox-LDL生成〔13〕。

老年ACI患者通常都伴有不同程度的神經(jīng)功能缺損，神經(jīng)功能恢復(fù)情況亦是評(píng)價(jià)老年ACI治療效果的重要指標(biāo)之一。本研究顯示，阿托伐他汀有效促進(jìn)老年ACI患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，且強(qiáng)化劑量的阿托伐他汀的效果更理想。阿托伐他汀促進(jìn)老年ACI患者神經(jīng)功能恢復(fù)的原因可能是：首先，阿托伐他汀促除了降脂、抗炎等作用外，還能夠促進(jìn)血管、神經(jīng)及突觸的新生與恢復(fù)，具有“多重效應(yīng)”，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)〔14〕。其次，阿托伐他汀通過(guò)降低CRP水平，減輕了N-甲基-D-三門(mén)冬氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元毒性損傷。第三，阿托伐他汀降低了LDL-C、TC、TG水平，減輕了脂蛋白氧化和自由基損傷產(chǎn)生的小梗死體積，減少了細(xì)胞凋亡，從而減輕腦梗死后繼發(fā)性腦損傷。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，在降脂、抗炎及改善患者神經(jīng)功能方面，強(qiáng)化劑量(40 mg/d)阿托伐他汀的效果均優(yōu)于常規(guī)劑量，且在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)顯著差異，說(shuō)明兩種劑量的安全性相當(dāng)，但強(qiáng)化劑量能獲得更理想的效果。

1Kochar SK，Kamath SD，Toshan N，etal.A case of Plasmodium vivax malaria presenting as acute cerebral infarct〔J〕.J Vector Borne Dis，2017；54(2)：197-200.

2陳霓紅，周俊山，施洪超，等.早期他汀治療對(duì)急性腦梗死靜脈溶栓患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平及短期預(yù)后的影響〔J〕.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2016；29(1)：18-22.

3Trpkovic A，Resanovic I，Stanimirovic J，etal.Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases〔J〕.Crit Rev Clin Lab Sci，2015；52(2)：70-85.

4劉鳳輝，郝海燕，吳永輝，等.不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死病人腦血流儲(chǔ)備能力的影響〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016；14(1)：78-80.

5孫定炯，陳 鳴.穴位電刺激對(duì)腦卒中后上肢功能恢復(fù)的臨床觀察〔J〕.海南醫(yī)學(xué)，2015；26(2)：292-3.

6張?jiān)茣?shū).三種降脂藥物對(duì)老年急性腦梗死合并高血脂患者治療效果及血脂水平的影響分析〔J〕.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2016；8(2)：213-6.

7Helenius J，Goddeau RP Jr，Moonis M，etal.Impact of leukoaraiosis burden on hemispheric lateralization of the national institutes of health stroke scale deficit in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2016；47(1)：24-30.

8程南方，譚 峰，劉效仿，等.基于年齡分層的血瘀證患者急性腦梗死發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度病例對(duì)照Mantel-Haenszel分析〔J〕.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017；37(7)：804-6.

9朱喬燕，王光宇，張慶勇，等.他汀類(lèi)藥物非調(diào)脂作用在改善心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)與功能方面的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2016；22(17)：3424-7.

10宋予蘋(píng)，王文君.不同劑量阿托伐他汀治療老年急性冠脈綜合征療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016；25(26)：2924-6.

11Bouloukaki I，Mermigkis C，Kallergis EM，etal.Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular disease：the influence of C-reactive protein〔J〕.World J Exp Med，2015；5(2)：77-83.

12Chen C，Khismatullin DB.Oxidized low-density lipoprotein contributes to atherogenesis via co-activation of macrophages and mast cells〔J〕.PLoS One，2015；10(3)：e0123088.

13Frodermann V，van Puijvelde GH，Wierts L，etal.Oxidized low-density lipoprotein-induced apoptotic dendritic cells as a novel therapy for atherosclerosis〔J〕.J Immunol，2015；194(5)：2208-18.

14佟 揚(yáng)，劉少奎，王筱梅，等.他汀類(lèi)藥物影響血管新生的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2017；9(2)：236-8，242.