普羅布考聯(lián)合胰激肽原酶治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果

胡崇宇 李雅嘉 王晨旭 王夢(mèng)婕 王 華 李 璟 李強(qiáng)翔

(湖南省人民醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)在糖尿病人群中的患病率達(dá)40%左右〔1〕。微循環(huán)和氧化應(yīng)激障礙在DPN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中至關(guān)重要〔2〕，采用抗氧化劑作為治療措施可能成為防止DPN發(fā)生發(fā)展的新靶點(diǎn)〔3〕。胰激肽原酶作為一種可以擴(kuò)張血管的藥物，臨床可用于治療微循環(huán)障礙性及神經(jīng)性損傷等疾病〔4〕。普羅布考作為一種經(jīng)常使用的調(diào)脂藥物，其抗氧化應(yīng)激作用已被美國(guó)藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)可〔5〕，本文旨在探討普羅布考聯(lián)合胰激肽原酶治療 DPN的臨床效果。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 按照就診時(shí)間先后隨機(jī)選取 2016年1月至2017年3月湖南省人民醫(yī)院門診及住院治療老年DPN患者 126例，其中男 66例，女 60例，年齡 56～91〔平均(69.8±9.8)〕歲；糖尿病病程 5～26〔平均(14.0±5.3)〕年；均符合2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南中DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn):①已確診糖尿病；②神經(jīng)病變(有臨床癥狀或電生理證據(jù))發(fā)生在糖尿病確診時(shí)或之后；③主要表現(xiàn)和體格檢查一致；④以疼痛、麻木、感覺異常為主訴，出現(xiàn)跟腱反射減退、振動(dòng)覺減弱、壓力覺減弱、溫度覺減弱、痛覺過(guò)敏這5項(xiàng)中任意一項(xiàng)；臨床沒有表現(xiàn)的患者，5項(xiàng)檢查中有任意兩項(xiàng)檢查出現(xiàn)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的神經(jīng)病變；糖尿病急性并發(fā)癥，嚴(yán)重的心腦疾病及肝腎功能障礙者；既往曾口服普羅布考或胰激肽原酶者?；颊呔橥狻ｋS機(jī)分為普羅布考聯(lián)合胰激肽原酶組(觀察組) 42例，男22例，女20例，年齡60～91〔平均(70.2±10.1)〕歲；單純胰激肽原酶組(對(duì)照A組)42例，男24例，女18例，年齡62～88〔平均(71.7±10.3)〕歲，單純普羅布考組(對(duì)照B組)42例，男20例，女22例，年齡60～85〔平均(67.8±8.2)〕歲，3組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者控制血脂、血壓，且在飲食療法及運(yùn)動(dòng)治療的同時(shí)給予胰島素控制血糖，使空腹及餐后血糖均控制于理想或一般水平，觀察組給予普羅布考 0.25 g，2次/d(諾美制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133253)，胰激肽原酶片(ABC，商品名怡開，常州生化千紅制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993089)，240 U/次，3次/d，口服。對(duì)照A組單給予胰激肽原酶片，240 U/次，3次/d，口服;對(duì)照B組單給予普羅布考 0.25 g，2次/d口服。療程12 w。

1.3療效判定 無(wú)效：患者自覺主要癥狀無(wú)變化，查體膝腱反射較前無(wú)變化，輔助檢查肌電圖與治療前無(wú)區(qū)別。有效：患者自覺臨床癥狀較前改善，查體膝腱反射較前改善，但未達(dá)正常，輔助檢查肌電圖提示神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前加快，但加快速度在5 m/s以下。顯效：患者自覺正?；蚺R床癥狀改善，查體膝腱反射()，輔助檢查肌電圖提示神經(jīng)傳導(dǎo)速度達(dá)到正?；蚣涌焖俣瘸^(guò)5 m/s?？傆行?顯效+有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照A、B組(P<0.05)；對(duì)照A組與對(duì)照B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組治療后臨床療效比較〔n(%)，n=42〕

與觀察組比較：1)P<0.05；下表同

2.23組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 觀察組運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著快于對(duì)照A、B組(P<0.05)；對(duì)照A組與對(duì)照B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(n=42，m/s)

2.33組不良反應(yīng)情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(9.5%，胃腸不適2例，皮膚瘙癢1例，倦怠不適1例)高于對(duì)照A組(2.3%，胃腸不適1例)、B組(2.3%，皮膚瘙癢1例)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

糖尿病患者一般最早出現(xiàn)的病變就是DPN〔6〕，尤其對(duì)于老年DPN患者機(jī)體免疫力低，糖尿病病程長(zhǎng)，耐受性差，病情更為嚴(yán)重，治療難度明顯增加。DPN不僅影響感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，還會(huì)影響自主神經(jīng)〔7〕。DPN的發(fā)病機(jī)制目前還不明確，其并不是單一因素所導(dǎo)致〔8，9〕。各種DPN發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)認(rèn)為氧化應(yīng)激是常見因素，這些假說(shuō)的提出是由于元醇代謝異常、晚期糖基化終產(chǎn)物增加、己糖胺通路激活等多種通路的異常均與高血糖的存在有著不可分割的聯(lián)系〔10〕。DPN最主要的原因是神經(jīng)微血管發(fā)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致了血流灌注量較前明顯下降，另外一個(gè)重要原因是血流量下降引起的神經(jīng)缺血。組織病理學(xué)研究〔11〕表明毛細(xì)血管的基膜變厚、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、玻璃樣變性、糖蛋白積聚、血栓形成、血管變狹窄粥樣硬化、微血管的舒張功能障礙等，這些改變都是糖尿病微血管病變的原因。營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的微小血管病變將會(huì)導(dǎo)致單根神經(jīng)或多根神經(jīng)發(fā)生病變?；钚匝踝杂苫?ROS) 的生成需要多種機(jī)制共同作用，而ROS的形成大多來(lái)自高血糖時(shí)血管細(xì)胞中的內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)血管通透性、平滑肌細(xì)胞等發(fā)生改變，基底膜變厚、血管管腔變狹窄時(shí)，均會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及功能障礙，這一系列的病理變化都是高血糖和氧化應(yīng)激引起的，而上列因素的改變將會(huì)出現(xiàn)血容量不足最終致使神經(jīng)元、神經(jīng)纖維的整個(gè)正常生理代謝過(guò)程受到影響。高血糖的出現(xiàn)也會(huì)增加血液的黏稠度，減少神經(jīng)組織對(duì)缺血缺氧的耐受能力，從而使其結(jié)構(gòu)破壞和功能紊亂更加嚴(yán)重。NO等部分血管活性因子也與DPN的產(chǎn)生相關(guān)。糖尿病患者多元醇途徑可以在高血糖和氧化應(yīng)激的情況下被激活，消耗絕大部分的氧化型輔酶Ⅱ(NADPN)，使依靠NADPN的一氧化氮合酶(NOS)活性降低；NO供體可以成功增加神經(jīng)血流量，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，另外，氧自由基的數(shù)量增加，二者同時(shí)作用能滅活更多的NO〔12〕。因此，在治療老年DPN時(shí)，不僅需控制血糖，也需改善機(jī)體微循環(huán)，抗氧化應(yīng)激，減輕微血管病變。

普羅布考也被稱為丙丁酚，其兩個(gè)酚羥基很容易被氧化，從而消耗氧自由基、過(guò)氧自由基這類氧化物質(zhì)，普羅布考還具有降脂、抗氧化、抗感等作用。在急性腦梗死人群中的研究表明，普羅布考能明顯降低血清丙二醛(MDA)的水平，升高NO水平〔13〕。也有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)外被普羅布考抑制的由正二價(jià)銅離子介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)氧化過(guò)程可使其介導(dǎo)的低密度脂蛋白(LDL)氧化下降至原來(lái)的32%，同時(shí)抑制 MDA 的生成〔14〕。NO不同于其他神經(jīng)遞質(zhì)，不但可以作用于血管使其舒張從而達(dá)到血壓下降的目的，還可以使血管平滑肌細(xì)胞的增生過(guò)程及血小板的黏附功能受到抑制，并且還同時(shí)具備抗氧化能力〔15〕。當(dāng)激肽原被分解后，激肽增多，使小血管達(dá)到擴(kuò)張目的，從而提高組織血流量；當(dāng)纖溶酶原激活后可以提高纖溶系統(tǒng)的活性來(lái)降低血液的黏稠度；促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成前列環(huán)素，抑制血小板聚集，防止血栓形成；增加膠原酶活性，預(yù)防基底膜變厚；控制平滑肌細(xì)胞的增殖、預(yù)防血管硬化〔16〕。本研究結(jié)果表明，胰激肽原酶聯(lián)合普羅布考治療DPN總的有效率明顯增加，治療后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度明顯增加，在臨床癥狀改善方面效果明顯，其療效優(yōu)于單一應(yīng)用胰激肽原酶或普羅布考，而且無(wú)明顯不良反應(yīng)。主要與普羅布考的調(diào)脂、抗氧化、抗感染、內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯增強(qiáng)有關(guān)系。普羅布考聯(lián)合胰激肽原酶治療DPN后，可以通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，修復(fù)受到損傷的神經(jīng)，達(dá)到改善周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的目的，在提高DPN患者的生活質(zhì)量和防治可能出現(xiàn)的并發(fā)癥等方面都具有重大意義。

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