發(fā)熱待查病因診斷的研究進展

賈偉華 宋寧 馮桂山 袁勝芳 劉祎

1河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院感染性疾病科（石家莊 050000）；2河北省保定市易縣人民醫(yī)院內(nèi)科（河北保定074200）

據(jù)文獻報道發(fā)熱待查（fever of unknown origin，F(xiàn)UO）的病因可達200多種［1］，迄今，國內(nèi)外對FUO的病因診斷都是十分棘手的問題，依然是臨床醫(yī)生所面臨的重要挑戰(zhàn)。FUO的病因分布具有時間和地域差異。最新的FUO專家共識［2］提出了規(guī)范FUO的診斷流程，關(guān)注FUO病因隨著時空演變的差異，研究FUO的診斷方法，對及早診斷、規(guī)范治療，尤其是抗生素的規(guī)范使用具有重要意義。

1 FUO定義的演變

1961年P(guān)ETERSTORF和BEESON首次提出FUO的定義［3］：（1）體溫＞38.3 ℃；（2）發(fā)熱持續(xù)3周以上；（3）住院1周仍未明確診斷者。通過前2個標準可排除急性、自限性疾病，如常見的病毒性疾病，第3個標準給予1周的時間完成對發(fā)熱病因的初步調(diào)查，滿足以上3個標準仍不能明確診斷者，則納入FUO的范疇。

1991年DURACK等認為FUO的定義應該更加全面［3］，一些隨著醫(yī)學進展而發(fā)生變化的疾病應納入其中，如HIV感染和中性粒細胞減少癥等；隨著血清學和影像學技術(shù)的發(fā)展，使得診斷更加迅速，檢查時間也相應縮短，遂將檢查時間改為3 d，還將FUO分為4型：經(jīng)典型、院內(nèi)獲得型、HIV相關(guān)型、中性粒細胞減少型。經(jīng)典型FUO定義為：（1）多次體溫＞38.3℃；（2）發(fā)熱持續(xù)3周以上；（3）經(jīng)3次門診就診或住院3 d仍未確診者。院內(nèi)獲得型定義為：住院至少24 h出現(xiàn)發(fā)熱，而入院前無明顯感染跡象，至少3 d未確診；HIV相關(guān)型定義為：門診HIV感染者反復發(fā)熱持續(xù)4周，或住院HIV感染者反復發(fā)熱持續(xù)3 d未確診；中性粒細胞減少型定義為：中性粒細胞數(shù)≤0.5×109/L者，反復發(fā)熱持續(xù)3 d未確診。

2015年MULDER等［1］認為DURACK等的診斷標準中，3次門診就診與住院3 d所進行的檢查內(nèi)容有所差異，不同地區(qū)3 d所進行的檢查內(nèi)容也有一定差異，因此認為確定檢查內(nèi)容比確定檢查時間更為可靠，遂將FUO定義修改為：（1）至少2次體溫＞38.3℃；（2）發(fā)熱持續(xù)時間≥ 3周；（3）無以下免疫缺陷：包括發(fā)熱開始前3個月內(nèi)中性粒細胞減少≥1周、艾滋病病毒感染、低丙球蛋白血癥、使用10 mg強的松≥2周；（4）經(jīng)詳細檢查，包括血沉、C-反應蛋白、血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能、肝功能、心肌酶、鐵蛋白、抗核抗體和類風濕因子、蛋白質(zhì)電泳、尿液分析、連續(xù)3次血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)、胸部X線片、腹部超聲檢查、結(jié)核菌素皮膚試驗仍未確診者。

1999年我國發(fā)熱性疾病研討會上提出我國FUO的定義：發(fā)熱3周以上，體溫＞38.5℃，經(jīng)詳細詢問病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查仍不能明確診斷者［4］。我國幅員遼闊，各地區(qū)醫(yī)療水平存在很大的差異，常規(guī)實驗室檢查的內(nèi)容有所不同，1999年FUO的標準未對常規(guī)實驗室檢查的具體內(nèi)容進行界定，因此，在臨床實施的過程中存在未標準化的問題，這需要進一步解決。

2017年我國專家［2］提出目前國際上關(guān)于FUO的表述已統(tǒng)一，建議我國統(tǒng)一這一概念的表述，鑒于我國最早使用“發(fā)熱待查”一詞進行描述，因此，建議采用“發(fā)熱待查”這一命名。希望通過規(guī)范FUO診治流程為臨床醫(yī)師診治FUO提供參考，并結(jié)合國內(nèi)外文獻和臨床實踐，將FUO分為4類：經(jīng)典型FUO、住院患者的FUO、粒細胞缺乏患者的FUO和HIV感染者的FUO。經(jīng)典型FUO指：發(fā)熱持續(xù)3周以上，口腔體溫至少3次＞38.3℃（或至少3次體溫在1 d內(nèi)波動＞1.2℃），經(jīng)過至少1周在門診或住院的系統(tǒng)全面的檢查仍不能確診的一組疾病。系統(tǒng)全面的檢查應至少包括3大常規(guī)，糞便隱血試驗、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血培養(yǎng)、胸部X線片和腹部B超。且患者無免疫缺陷相關(guān)疾病史。住院患者的FUO指：患者入院時無發(fā)熱，入院后發(fā)熱超過3 d，口腔測體溫至少3次＞38.3℃（或至少3次體溫1 d內(nèi)波動＞1.2℃）。粒細胞缺乏患者的FUO指：患者存在粒細胞缺乏（中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109個/L）；發(fā)熱超過3 d，口腔體溫＞38.3℃（或體溫1 d內(nèi)波動＞1.2℃）；體液標本經(jīng)培養(yǎng)＞48 h后結(jié)果顯示陰性。HIV感染者的FUO指：確診HIV感染，住院患者發(fā)熱超過3 d或門診患者發(fā)熱超過3周，口腔體溫＞38.3℃（或體溫1 d內(nèi)波動＞1.2℃）。

2 FUO的病因構(gòu)成

FUO的病因復雜，KNOCKAERT等［5］將FUO病因分為：感染性疾病、非感染性炎癥性疾?。╪on-infectious inflammatory disease，NIID）、惡性腫瘤、其他疾病和未明熱5大類，其中感染性疾病、NIID、惡性腫瘤為3大主要病因，F(xiàn)UO病因中感染性疾病、惡性腫瘤所占比例下降，NIID和未明熱比例上升。

近30年感染性疾病所占比例下降，從75.7%減至51.1%［6］，但仍是FUO最常見病因［7-10］。感染性疾病中，最常見的為細菌感染，其中又以結(jié)核病最常見，比例為16.2% ～ 32.5%［6，11-12］。結(jié)核感染率呈上升趨勢，肺外結(jié)核構(gòu)成比高于肺內(nèi)結(jié)核［4］。但肺外結(jié)核臨床表現(xiàn)具有非特異性和隱匿性的特點，需引起足夠的重視。還應注意的是，考慮感染性疾病的FUO患者，血沉和堿性磷酸酶升高提示粟粒性肺結(jié)核的可能。這可能與粟粒性肺結(jié)核可使肝臟出現(xiàn)亞臨床損傷，導致堿性磷酸酶升高有關(guān)［1，3］。

近十年來FUO病因中惡性腫瘤所占比例下降，從17%降至11%［6］，以血液系統(tǒng)腫瘤多見，尤以淋巴瘤最多見［6-7］。高齡、脾大、腹腔內(nèi)腫大淋巴結(jié)是預示FUO患者淋巴瘤可能的獨立危險因素，乳酸脫氫酶與淋巴瘤的預后相關(guān)，腎功能則反映了疾病的嚴重程度［8］。惡性淋巴瘤患者中脾腫大常見，脾切除病理檢查可作為診斷淋巴瘤的重要手段［14］。FUO相關(guān)的實體腫瘤主要是腎臟、肺臟和結(jié)腸腫瘤，以FUO為首發(fā)表現(xiàn)的良性和惡性結(jié)腸腫瘤相對少見［15］。

近30余年來FUO病因中結(jié)締組織病構(gòu)成比增加，從11.5%增至22.0%［6］，最常見的是成人Still?。?2］，且西方國家與非西方國家之間存在一定差異，西方人口中，最常見的是成人Still病、大血管血管炎（包括顳動脈炎）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病，所占比例依次為5%、5%、3%、2%［9］，非西方人口中，最常見的是成人Still病、其次是未分類血管炎、風濕性多肌痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，均占2%［9］。

3 FUO的診斷方法

FUO病因復雜，應充分利用病史采集、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查和侵入性檢查等整合分析診斷線索。

3.1 病史采集和體格檢查詳細的病史采集和體格檢查是基礎(chǔ)，大多FUO患者僅以發(fā)熱為表現(xiàn)，伴隨癥狀少，但詳細的病史采集和體格檢查仍可提供隱匿線索，尤其是起熱時間等相關(guān)發(fā)現(xiàn)有重要意義。

申曉東等［16］的研究表明起熱時間與FUO的病因診斷有一定的關(guān)聯(lián)，下午（13：00-18：00）發(fā)熱提示感染性疾病可能性大，夜間（18：00-24：00）發(fā)熱提示結(jié)締組織病可能性大，淋巴瘤常為凌晨（0：00-6：00）發(fā)熱，感染性心內(nèi)膜炎患者表現(xiàn)為發(fā)熱時間絕對不規(guī)律，引起該現(xiàn)象的原因尚不明確。

TAKEDA等［17］的研究表明FUO病因診斷最相關(guān)的關(guān)鍵特征是關(guān)節(jié)炎，其次是宮頸淋巴結(jié)病變、缺氧和眼部癥狀。其中最重要的診斷特征是關(guān)節(jié)炎，這是診斷NIID的特殊線索。宮頸淋巴結(jié)病變患者應警惕惡性淋巴瘤的可能，有眼部癥狀的患者需關(guān)注系統(tǒng)性疾病的可能，尤其是NIID。臨床上發(fā)現(xiàn)上述線索應注意NIID、惡性淋巴瘤的鑒別。

3.2 實驗室檢查目前國內(nèi)外關(guān)于FUO病因診斷的實驗室檢查尚無統(tǒng)一的標準，隨著醫(yī)學檢驗技術(shù)的迅速發(fā)展，很多檢驗指標被發(fā)掘，諸如降鈣素原（procalcitonin，PCT）、超敏 C-反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等非特異性炎癥指標對FUO的病因診斷有重要價值，多種指標的合理聯(lián)合對FUO的診斷也是大有裨益。

PCT穩(wěn)定性好，不受免疫狀態(tài)或激素影響，細菌感染后4 h就可在外周血中檢測到，6 h達高峰，嚴重細菌感染時可升高1 000倍以上，且與嚴重程度正相關(guān)，病毒感染時其水平無明顯升高，風濕性疾病活動期與靜止期PCT水平無明顯差異，是鑒別感染性與非感染性疾病的重要指標，對感染性FUO的診斷有重要價值［18］。細菌感染性發(fā)熱與病毒感染性發(fā)熱的PCT最佳截斷值為0.575 μg/L，全身性細菌感染與局部細菌感染的PCT最佳截斷值為2.145 μg/L［19］。還需要關(guān)注的是，侵襲性真菌感染通常是細菌性膿毒癥延長抗生素治療后的并發(fā)癥，膿毒癥晚期出現(xiàn)嚴重的全身感染，刺激大量的抗原產(chǎn)生引起免疫麻痹，可能導致侵襲性真菌感染時PCT的低水平。干擾素是控制真菌感染的主要因素之一，侵襲性真菌感染時γ-干擾素升高可抑制血清PCT水平。因此，危重患者出現(xiàn)輕度PCT升高，達到1 μg/L左右時，要警惕侵襲性真菌感染的可能［20］。

hs-CRP超過3 mg/L提示存在慢性炎癥，其水平與疾病嚴重程度正相關(guān)且持續(xù)時間與病程相當。hs-CRP對良惡性腫瘤的鑒別及病情監(jiān)測有一定價值，惡性腫瘤hs-CRP水平更高，醫(yī)療干預后良性病例hs-CRP較惡性病例大幅降低［18］。有研究［21］顯示在接受酪氨酸激酶抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中，CRP水平升高是預后不良的獨立預測因素。NAKAMURA等［22］的研究表明軟組織肉瘤患者hs-CRP水平高于良性軟組織腫瘤患者和健康者，且CRP水平升高提示預后較差，考慮可能與腫瘤生長誘發(fā)腫瘤周圍的炎癥，或癌細胞增加炎癥蛋白的產(chǎn)生有關(guān)。

細菌感染尤其是膿毒血癥時，SF顯著升高提示疾病惡化和預后不良。成人Still病患者的SF水平可升高5～10倍以上，系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期SF亦顯著升高。前列腺癌、腎癌患者血清SF明顯下降而癌組織SF升高，肝癌、乳腺癌、急慢性白血病患者SF顯著升高但在病灶切除或疾病緩解后可恢復至正常水平［18］。KIM等［23］的研究表明，F(xiàn)UO病因中感染性疾病的SF平均水平較低，血清SF水平預測由非感染性原因引起的FUO的最佳臨界水平為561 ng/mL。SF對風濕性疾病診斷及活動有參考價值，對感染及腫瘤的治療和預后有指導意義。

FUO患者中WBC計數(shù)＜4 000/μL比白細胞計數(shù)為4 000～8 000/μL惡性腫瘤發(fā)生率顯著升高，WBC計數(shù)高，NIID的可能性增加，未明確診斷的可能性降低［24］。中性粒細胞與淋巴細胞比值的升高與肝癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤預后不良正相關(guān)［18］。

ESR為非特異性炎癥指標，各種情況致血漿中纖維蛋白原或免疫球蛋白增多均可增快。ESR對惡性腫瘤也有診斷價值，F(xiàn)UO病因中惡性腫瘤患者ESR均＞40 mm/h，ESR正常是排除惡性腫瘤的有力證據(jù)［24］。PCT、CRP、ESR、SF等的早期聯(lián)合檢測可提高成人FUO的診斷率。

外周血涂片檢查對FUO的病因診斷有預測價值，F(xiàn)UO患者外周血涂片顯示核左移、毒性顆粒、液泡化或非典型淋巴細胞提示感染性疾病的可能。非典型淋巴細胞提示急性病毒感染的可能，大量非典型淋巴細胞提示單核細胞增多癥的可能性大。涂片顯示大量未成熟的細胞或紅細胞、血小板異?？赡苁前籽』蚱渌翰〉脑\斷線索，超顆粒嗜中性粒細胞、早幼粒細胞等提示急性早幼粒細胞白血病，發(fā)現(xiàn)有核紅細胞提示骨髓增生異常綜合征的可能［25］。

鐵調(diào)素是一種急性時相反應蛋白，是固有免疫和鐵代謝之間的橋梁，在鐵代謝平衡中起核心調(diào)節(jié)作用，感染時鐵調(diào)素升高，鐵濃度減少，抑制病原菌生長，感染性疾病患者急性期鐵調(diào)素升高，后期與PCT、CRP、SF、ESR、WBC同步下降；腫瘤患者鐵調(diào)素升高，血清鐵濃度降低，與癌癥患者的全因死亡率相關(guān)，是抗腫瘤防御機制的一部分，惡性腫瘤患者表現(xiàn)為鐵調(diào)素水平持續(xù)升高，尤其是在急性白血病和淋巴瘤時顯著升高；動態(tài)監(jiān)測鐵調(diào)素對鑒別感染性發(fā)熱和腫瘤性發(fā)熱有診斷價值，但由于樣本量少，無標準化的鐵調(diào)素檢測方法，并未提出鐵調(diào)素診斷感染性或腫瘤性疾病的截斷值［26］，鐵調(diào)素的臨床價值仍有待進一步的研究。

CRP＞60 mg/L、嗜酸細胞＜40 mm3、SF＜500 mg/L，與FUO中感染性疾病獨立相關(guān)，三項指標至少符合兩項，其診斷的敏感性、特異性、陽性和負性預測價值分別為91.4%、92.3%、86.5%、95.2%［27］。

T細胞免疫斑點-結(jié)核試驗（T-SPOT.TB）：可用于潛伏結(jié)核感染和活動性結(jié)核的診斷。診斷敏感性為70.6%，特異性為84.4%，可用于各類結(jié)核的診斷，其診斷價值因肺外結(jié)核的部位而異，對骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核診斷的敏感性較高。T-SPOT對典型FUO的陰性預測價值可高達91.2%，有助于排除活動性結(jié)核［28］。

3.3 影像學檢查在詳細的病史采集、體格檢查及實驗室檢查的基礎(chǔ)上，結(jié)合所發(fā)現(xiàn)的診斷線索，可進一步行相應的影像學檢查，包括胸部CT、腹部CT、腹部超聲，或者是正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）等。PET-CT/PETMRI結(jié)合了PET和CT或MRI的功能，不僅可全身掃描，還可同時提供病灶的功能改變和形態(tài)改變，很好地彌補了CT或MRI的不足。以下主要就PET-CT進行論述。

PET-CT的應用：PET-CT能反應體內(nèi)葡萄糖代謝狀態(tài)，在腫瘤、感染、非感染性炎性細胞等多種超代謝細胞中葡萄糖攝取增加，提示腫瘤和炎癥性疾病，且對腫瘤的診斷價值最大，其敏感性為72.2%～93.8%，特異性為57.5%～70%，對FUO的病因具有潛在診斷價值，PET-CT結(jié)果正常可使FUO最終診斷率提高36%，如結(jié)果異?？墒笷UO最終診斷率提高83%。PET-CT對FUO有診斷價值，F(xiàn)UO應用PET-CT檢查的診斷效率、路徑、經(jīng)濟學價值以及結(jié)果評估仍有待大樣本量分析驗證。

3.4 侵入性檢查當上述檢查有較為明確的指向性，考慮某一部位、組織或器官病變時，侵入性檢查就顯得尤為重要。

淋巴結(jié)活檢是最常見的侵入性檢查，淋巴結(jié)腫大患者，應行淋巴結(jié)活檢，且完整切除活檢優(yōu)于針吸活檢，頸后或鎖骨上/下淋巴結(jié)，或者是肱骨內(nèi)上髁淋巴結(jié)活檢更有診斷價值，肺門、縱隔或腹膜后淋巴結(jié)活檢確診率較高，上述提及部位應優(yōu)先選取。盡量避免頸前、腋窩或腹股溝淋巴結(jié)活檢，因為這些部位通常被報告為“非特異性的炎癥變化”，不能排除感染/惡性腫瘤［29］。

病變累及骨髓者，需行骨髓活檢進一步確診，可用于白血病、淋巴瘤等疾病的診斷，骨髓活檢有較高的診斷價值，優(yōu)于骨髓涂片［30］。以FUO為表現(xiàn)的亞急性感染性心內(nèi)膜炎，血培養(yǎng)為陰性時，骨髓活檢和骨髓培養(yǎng)可為陽性［4］。

3.5 診斷性治療診斷性治療應在不影響進一步明確病因的前提下進行，結(jié)合現(xiàn)有資料，對可能性較大的病因進行特異、足量、足療程的治療，目前最常用的是診斷性抗結(jié)核治療和抗寄生蟲治療。結(jié)核病患者體溫開始下降的時間平均為治療開始后的第（19±l0）天，最長的超過40 d，對高度懷疑結(jié)核病的患者診斷性抗結(jié)核治療應延長至6周［31］?？辜纳x治療包括抗瘧原蟲治療、抗血吸蟲治療、抗利什曼原蟲治療等。對非典型發(fā)熱者，血檢瘧原蟲陰性，結(jié)合流行區(qū)及流行季節(jié)，其他疾病無法解釋，且瘧疾不能排除，應盡早行診斷性抗瘧疾治療［32］。有血吸蟲疫水接觸史，高度疑診血吸蟲感染者，應用吡喹酮抗蟲治療，對于腦血吸蟲病患者可結(jié)合CT、MRI等檢查，MRI的檢出率更高，且有以下特點：病灶大多位于頂葉；主要表現(xiàn)為炎性肉芽腫，T1WI為低信號，T2WI為高信號（與灰質(zhì)比較）；增強后為小結(jié)節(jié)樣強化聚集成簇，對腦血吸蟲病的診斷和鑒別診斷有重要意義，服藥2周后復查頭顱CT或MRI，病灶明顯縮小或消失者，則基本可以確診［33］。黑熱病診斷的金標準是找到利什曼原蟲的無鞭毛體（利杜體），如僅能檢測到原蟲的抗體，結(jié)合典型的臨床表現(xiàn)可擬診，抗原蟲治療后確診。對發(fā)熱、脾大、三系減低來自黑熱病疫區(qū)的患者，在除外血液系統(tǒng)疾病后應盡早行原蟲抗體及骨髓檢查，對高度疑診者，盡早行診斷性治療，首選兩性霉素B脂質(zhì)體［34］。

4 治療與預后

FUO的病因診斷一直是是臨床醫(yī)師所面臨的一項艱巨的考驗，在明確診斷前應盡量避免過早應用退熱藥物、抗生素及糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋病情，延誤治療，對于高度疑診患者可采取診斷性治療，進一步明確診斷。FUO的預后與潛在疾病相關(guān)，其死亡率依賴于潛在疾病的本質(zhì)，明確診斷越晚預后越差。但FUO患者的整體預后仍較為樂觀，5年死亡率在3.2%，51%～100%的患者可自愈［35］。

5 小結(jié)

FUO的病因復雜，仍是診斷難題，其病因診斷應從常見病入手，重視常見病的非常見表現(xiàn)，在完整詳細病史和體格檢查的基礎(chǔ)上，合理整合及運用實驗室檢查、影像學檢查，必要時選擇侵入性檢查、診斷性治療進一步明確診斷。盡管通過多種檢查手段，仍有部分FUO患者未能明確病因，探索FUO的病因診斷依然任重而道遠。