夏天教授治療胚胎移植中薄型子宮內(nèi)膜的經(jīng)驗(yàn)擷菁

茹慧波 馬瑞紅 張麗敏 夏 天

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300073； 2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院不孕不育科，天津，300193)

近年以來，國家單獨(dú)二孩政策的放開、不孕癥患者的增多以及輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology，ART)的不斷發(fā)展，眾多不孕癥患者通過ART獲得了后代。但緣于種種因素的限制，ART的抱嬰率徘徊在30%[1]左右。其中，子宮內(nèi)膜菲薄作為取消移植周期的重要因素之一，在一定程度上影響著胚胎移植的成功率[2]。薄型子宮內(nèi)膜是指在自然排卵周期，或ART周期(包括鮮胚移植、解凍移植)中排卵日或注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm。目前用于提高子宮內(nèi)膜厚度的藥物主要有：大劑量的雌激素制劑、阿司匹林、西那地非、生長激素等[3]，而中醫(yī)藥治療薄型子宮內(nèi)膜目前僅有少數(shù)臨床個(gè)案報(bào)道[4-5]。現(xiàn)將夏天教授治療子宮內(nèi)膜菲薄的臨證經(jīng)驗(yàn)概括，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 分類綜述

1.1 病因病機(jī) 中醫(yī)古籍中雖無“薄型子宮內(nèi)膜”的病名與診斷，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及歷代文獻(xiàn)描述，可見于“月經(jīng)量少”“閉經(jīng)”“不孕”中，因此可歸為此類。

《素問·奇病論》曰：“胞絡(luò)者，系于腎”，《難經(jīng)》亦言：“命門者……女子以系胞”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)識(shí)到“沖為血海，任主胞胎，二者相資，故能有子”，且《類證治裁·調(diào)經(jīng)脈案》曰：“沖任隸于陽明，謂之血?！?，由此可見，胞宮與脾腎關(guān)系密切，其氣血盈虧直接影響腎-天癸-沖任-胞宮軸的生理功能[6]。反復(fù)多次超促排、取卵等操作都在不同程度上使沖任受損，脾腎兩虧，難以承嗣[7]。

《類經(jīng)》言：“女子之胞，子宮是也，亦以出納精氣而成胎孕者為奇”，《格致余論·受胎論》言：“父精母血因感而會(huì)，精之施也。血能攝精成其子，此萬物資始于乾元也；血成其胞，此萬物資生于坤元也”?？梢姲麑m恰似土壤，乃繁衍之場(chǎng)所，土壤的肥沃與貧瘠，直接影響著胚胎的茹納與長養(yǎng)。人工流產(chǎn)等宮腔操作，極易損傷子宮內(nèi)膜，若其自身修復(fù)欠佳則導(dǎo)致胞宮瘀血?dú)埩?，瘀血不去，新血難化，則土壤貧瘠，不易納胎[8]。

《神農(nóng)本草經(jīng)·紫石英》條目下“女子風(fēng)寒在子宮，絕孕十年無子”，《傅青主女科·種子》曰：“夫寒冰之地，不生草木；重陰之淵，不長魚龍。今胞胎既寒，何能受孕……蓋胞胎居于心腎之間，上系于心而下系于腎，胞胎之寒涼，乃心腎二火之衰微也?！爆F(xiàn)代女性常貪涼飲冷，著衣單薄，加之脾腎陽虛，內(nèi)寒中生。

根據(jù)以上對(duì)薄型子宮內(nèi)膜發(fā)病機(jī)制的病因病機(jī)分析歸納，夏天教授認(rèn)為本病乃脾腎兩虛為本，氣虛寒凝血瘀為標(biāo)。遣方用藥應(yīng)謹(jǐn)守病機(jī)，隨證化裁。

1.2 辨證論治

1.2.1 健脾補(bǔ)氣活血 健脾補(bǔ)氣活血是指通過健運(yùn)脾胃，使氣血生化有源，從而達(dá)到胞宮沖任的氣血充盛條達(dá)的目的?！秼D人大全良方》中指出“婦人以血為本”，女性一生中的經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)均以血為用。健脾補(bǔ)氣，則氣血化生有源，充盈沖任血海，濡養(yǎng)胞脈?；钛鰟t氣血補(bǔ)而不滯，運(yùn)行循經(jīng)而有序。該類患者的主要臨床表現(xiàn)為：不孕、多次因子宮內(nèi)膜菲薄而胚胎移植失敗或取消移植周期，兼或月經(jīng)先期，月經(jīng)量減少，經(jīng)色淡紅，有血塊，神疲肢倦，氣短懶言，小腹空墜刺痛，納少便溏，舌淡紅，苔薄白，脈細(xì)澀。夏天教授針對(duì)此類患者用藥多以溫陽健脾，補(bǔ)氣活血之品：山藥、炒白術(shù)、茯苓補(bǔ)氣健脾，當(dāng)歸、紫河車、菟絲子大補(bǔ)氣血，柴胡、郁金、丹參行氣活血，砂仁、黃柏佐制諸藥，以防過于溫補(bǔ)及滋膩，并參考羅頌平教授經(jīng)驗(yàn)，加入其經(jīng)驗(yàn)藥對(duì)紅參、阿膠珠以補(bǔ)血活血。

1.2.2 補(bǔ)腎溫經(jīng)祛瘀 補(bǔ)腎溫經(jīng)祛瘀是指通過調(diào)補(bǔ)腎之陰陽、暖宮活血的方法，從而達(dá)到胞宮沖任溫潤暢達(dá)的目的。該類患者的主要臨床表現(xiàn)為：不孕、多次因子宮內(nèi)膜菲薄而胚胎移植失敗或取消移植周期，兼或月經(jīng)后期、閉經(jīng)，月經(jīng)量減少，經(jīng)色黯，有血塊，頭暈耳鳴，四肢不溫，腰膝酸軟，舌淡黯，苔白，脈沉，兩尺脈弱。凍融胚胎在移植前始終處于低溫保存中，在解凍移植過程中重視補(bǔ)腎氣，可籍其鼓動(dòng)、溫煦作用而利于寒涼之種植入于溫暖之胞[9]。超促排的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，在短時(shí)間內(nèi)消耗體內(nèi)大量腎精[10]，補(bǔ)腎陽腎氣時(shí)宜兼顧滋養(yǎng)腎精。故夏天教授根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，以《金匱要略》溫經(jīng)湯合補(bǔ)腎調(diào)沖方加減：桂枝入營血化寒凝，吳茱萸入厥陰溫經(jīng)散寒，兩者緩溫助土。紫石英暖胞宮，引藥下行。當(dāng)歸、阿膠滋陰養(yǎng)血潤燥,麥冬、養(yǎng)陰清熱，合用則養(yǎng)陰潤燥清虛熱，并制約桂枝、吳茱萸之溫燥。炮姜主升、半夏主降，升降相因，調(diào)理沖脈之氣機(jī)。芍藥斂陰和營，川芎行氣活血，收散同施。石斛、巴戟天、覆盆子、桑寄生滋腎溫腎固腎。

在以上辨證施治的同時(shí)，也要配合患者胚胎移植周期的不同階段進(jìn)行方藥的調(diào)整，新鮮胚胎移植中，降調(diào)節(jié)階段大量激素抑制垂體反應(yīng)，此期間應(yīng)平調(diào)沖任，用藥不宜過于溫燥動(dòng)陽。超促排階段多卵泡的發(fā)育需要耗傷體內(nèi)腎精，為了保證促排效果，故應(yīng)填腎益精為主，取卵前后應(yīng)以行氣活血為主，胚胎移植后以補(bǔ)腎健脾為主。若凍胚移植，則建議患者服用中藥3個(gè)月調(diào)理胞宮環(huán)境后，再行胚胎移植，并配合相應(yīng)的中藥治療。

1.3 其他治療方法

1.3.1 針灸治療 取穴如下：百會(huì)、印堂、鳳池、內(nèi)關(guān)、氣海、中極、大赫、水道、歸來、子宮使用平補(bǔ)平瀉法，三陰交、血海、足三里、肓俞、蠡溝只補(bǔ)不瀉。治療方法：使用一次性華佗牌針灸針，得氣后留針30 min，隔日針灸1次，排卵后停止。

1.3.2 耳穴治療 取穴如下：脾、腎、子宮、皮質(zhì)下、內(nèi)分泌、卵巢等反射區(qū)，臨床根據(jù)情況辨證加減治療。治療方法：隔日1次，雙耳交替，囑患者定時(shí)自行按壓已固定好的耳豆。

1.3.3 盆底震蕩治療 盆底震蕩儀是一種作用于盆底肌群的現(xiàn)代化治療儀器，其原理是通過放置于會(huì)陰部的喙形減震按摩凸起引發(fā)的的不同震動(dòng)頻率，按摩盆底肌體，刺激盆底肌群，從而達(dá)到子宮血管平滑肌收縮和松弛的效果。盆底震蕩儀可改善陰道、子宮、子宮內(nèi)膜和盆底肌群的血液循環(huán)，進(jìn)而增加局部組織營養(yǎng)，改善子宮內(nèi)膜容受性及血流等。治療方法：患者月經(jīng)干凈后開始治療，1次/d，20～30 min/次，至排卵日為止。

1.4 典型病案 某，女，39歲，已婚，孕1產(chǎn)0，初診：2015年7月22日，主訴：IUI失敗5次，F(xiàn)ET失敗1次?，F(xiàn)病史：2014年10月長方案取卵17枚，配成4枚，均凍存。2015年解凍移植2枚囊胚，于孕后2個(gè)月因稽留流產(chǎn)行清宮術(shù)。其后多次嘗試自然周期、激素替代周期等多種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，均因子宮內(nèi)膜菲薄放棄?，F(xiàn)癥：平素性情急躁，手腳冰涼，納可，寐欠安，多夢(mèng)易醒，大便不成形，小便調(diào)。月經(jīng)史：患者平素月經(jīng)規(guī)律，7/26 d，量少，色可，痛經(jīng)(+)，血塊(+)。末次月經(jīng)：2015年7月12日，5日凈，量少，色黯，痛經(jīng)(+)，血塊(+)。輔助檢查：2015年4月10日(月經(jīng)周期第2天)性激素6項(xiàng)：E2:30.4 pg/mL、FSH:4.8 mIU/mL、LH:4.1 mIU/mL、PRL:10.7 ng/mL T<20.0 ng/mL；2015年7月22日經(jīng)陰道超聲：子宮前位，大小48 mm×51 mm×42 mm，內(nèi)膜：6.0 mm，C型，回聲欠均。子宮肌壁間可見多個(gè)低回聲區(qū)，較大者位于子宮右前壁，大小22 mm×17 mm×25 mm，雙附件未見明顯異常；舌脈：舌暗紅苔白膩，脈沉細(xì)。

西醫(yī)診斷：不孕癥；子宮內(nèi)膜菲??；IUI失敗5次，F(xiàn)ET失敗1次，SA1次。中醫(yī)診斷：不孕癥，月經(jīng)過少。中醫(yī)辨證：腎虛寒凝血瘀證。中醫(yī)治法：補(bǔ)腎暖宮祛瘀

診療計(jì)劃：菟絲子30 g、川續(xù)斷10 g、石斛20 g、山藥30 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、炒白術(shù)10 g、當(dāng)歸12 g、紫河車9 g、紅參5 g、阿膠珠10 g、丹參20 g、紅藤30 g、柴胡10 g、郁金10 g、黃柏10 g，煎服法：7劑，水煎服，2次/d。

復(fù)診：2015年7月28日，月經(jīng)第17天，患者訴服藥平和，大便情況改善，近期腰酸，納眠可，小便調(diào)。舌脈：舌暗紅苔薄白，脈沉細(xì)。處方：上方加鹿角霜20 g，橘核10 g，煎服法：10劑,水煎服，2次/d。

復(fù)診：2015年9月7日，末次月經(jīng)2015年8月11日。患者訴2015年8月24日自然周期解凍移植囊胚2枚，移植前1日TVS示子宮內(nèi)膜7.9 mm，A型。2015年9月7日查血β-HCG：625 mIU/mL，P：21.8 ng/mL，E2:190.0 pg/mL，現(xiàn)服用地屈孕酮10 mg,2次/d。刻下癥:精神緊張，偶感腰酸，陰道少量出血，色褐，伴輕微腹痛，納可，寐欠安，大便偏稀，小便調(diào)。舌脈：舌暗紅苔薄黃，脈沉數(shù)。處方：生黃芪60 g、女貞子20 g、阿膠珠10 g、菟絲子30 g、川續(xù)斷10 g、桑寄生15 g、覆盆子15 g、黃芩炭10 g、苧麻根30 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、生地炭10 g、山萸肉10 g、山藥20 g、陳皮10 g、炙甘草6 g，煎服法：10劑，水煎服，2次/d。囑患者地屈孕酮繼服，告知密切觀察，若腹痛或陰道出血加重，隨診，定期復(fù)查血β-HCG、孕酮。

后期電話隨訪：陰道出血等癥狀消失，孕期平和。

病情分析：該患者既往超促排1次，清宮術(shù)1次，損傷腎精腎氣，且平素手腳冰涼，大便不成形，痛經(jīng)，予中藥以補(bǔ)腎調(diào)沖，暖宮祛瘀。其中菟絲子、川續(xù)斷、石斛補(bǔ)益腎精腎氣；山藥、白術(shù)健脾，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天；茯苓澤瀉利濕；患者易急躁，故予柴胡、郁金疏肝解郁；紫河車、紅參、阿膠珠補(bǔ)氣血、養(yǎng)胞脈；患者胞脈寒瘀互結(jié)，日久可致癥瘕，超聲提示多發(fā)子宮小肌瘤，故加當(dāng)歸、丹參、紅藤養(yǎng)血活血；黃柏清熱防止諸藥溫燥。諸藥配合共同達(dá)到補(bǔ)腎益氣，健脾除濕、舒肝調(diào)血助孕的目的。二診時(shí)患者服藥平和，考慮患者癥瘕日久，并伴腰酸，故加橘核增強(qiáng)疏肝散結(jié)之效，添鹿角霜溫腎補(bǔ)血?；颊呓?jīng)治受孕，然素體稟賦虛實(shí)夾雜，孕早期宜注意保胎，予中藥以固腎安胎。方中菟絲子、續(xù)斷、覆盆子補(bǔ)益腎氣安胎，女貞子、山萸肉、桑寄生、阿膠珠補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)血固胎，乃壽胎丸之原方應(yīng)用；茯苓、白術(shù)、黃芪、山藥、陳皮健脾補(bǔ)氣，保氣血生化而有源，氣足可攝胎有力，血盈而胎有所養(yǎng)，故補(bǔ)腎亦重健脾；苧麻根、黃芩炭、生地炭清熱止血安胎，同時(shí)防止補(bǔ)益藥溫?zé)釀?dòng)血。

2 討論

上述病案中患者以腎虛寒凝血瘀為主，臨床隨證化裁，溫養(yǎng)通并用，鼓舞胞宮氣血，納運(yùn)相承，故效若桴鼓。

西醫(yī)認(rèn)為本病的病因有以下幾點(diǎn)：1)宮腔操作史及生殖器結(jié)核病史：子宮內(nèi)膜基底層損傷，雌激素受體敏感性降低[11]；2)炎性反應(yīng)：炎性反應(yīng)可改變宮腔內(nèi)微環(huán)境，腺體對(duì)甾體激素的反應(yīng)性變差[12]；3)藥物相關(guān)：a.氯米芬及避孕藥的使用[13-14]；b.促排藥物使用方法不同對(duì)內(nèi)膜的影響也有差異，常規(guī)促排方案中，短方案子宮內(nèi)膜最薄[15]。4)年齡因素：有學(xué)者提出“內(nèi)膜年齡”概念，即內(nèi)膜厚度與年齡呈負(fù)相關(guān)，年齡是輔助生殖技術(shù)周期中子宮內(nèi)膜菲薄的一個(gè)重要的獨(dú)立影響因素[16]。5)不明原因者：研究尚不明確，可能與基因多態(tài)性有關(guān)。

目前針對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的治療主要圍繞如下幾種方法：1)藥物：雌激素、枸櫞酸西地那非、低劑量阿司匹林、己酮可可堿聯(lián)合維生素E等[17-18]；2)手術(shù)：宮腔鏡、內(nèi)膜微刺激、粒細(xì)胞集落因子宮腔內(nèi)注射、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞移植等[19-20]；3)物理方法(盆底神經(jīng)肌肉電刺激)[21-22]。雖然我們有以上諸多方法可以選擇，但是臨床上大劑量雌激素的安全性，宮腔操作的潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)、多種方法聯(lián)合仍然不起效者又如何處理，均有待進(jìn)一步優(yōu)化及研究。

現(xiàn)代中藥藥理研究顯示，鹿角霜、菟絲子等補(bǔ)腎中藥可增加雌激素水平，且能上調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素受體活性，促進(jìn)其血液循環(huán)[23]。補(bǔ)腎中藥還可以通過增強(qiáng)IVF-ET中薄型子宮內(nèi)膜患者圍著床期子宮內(nèi)膜LIF、IL-1β的時(shí)序表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性[24]。溫經(jīng)湯可能通過調(diào)節(jié)卵巢血管舒縮因子ET-1、Ang-2、CGRP、NO的活性，從而調(diào)節(jié)E2水平，并明顯改善子宮內(nèi)膜形態(tài)。中藥具有多靶點(diǎn)的特色，以上列舉的現(xiàn)代研究直接或間接的佐證的中藥作用機(jī)制，但有待進(jìn)一步挖掘研究，中辨證施治仍然是中醫(yī)臨證的重要一環(huán)。

夏天教授向中醫(yī)藥領(lǐng)域展望，根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)治療本病，取得了良好的療效，可改善患者體質(zhì)，輔助西醫(yī)治療以提高療效，患者依從性良好，值得在臨床中進(jìn)一步驗(yàn)證及推廣。

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