高血壓病合并房顫患者降壓及抗凝藥物治療研究進展

宋望 肖驊

（1重慶醫(yī)科大學2016級碩士研究生 重慶 400016；2重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 重慶 400016）

高血壓病是臨床上最常見的心血管慢性疾病之一，長期的血壓升高明顯增加患者心房顫動和其他心血管疾病發(fā)生的風險。心房顫動是臨床上最常見的心律失常疾病之一，房顫所致的心房不規(guī)則收縮容易誘發(fā)血栓形成，從而導致患者腦卒中等危害生命安全事件的發(fā)生。如何能夠更加合理有效地治療高血壓病合并心房顫動是臨床上一直在探究的問題。目前藥物治療仍是高血壓病合并房顫的主要治療方法，本文就高血壓病合并心房顫動的口服藥物治療進展作一綜述，期望對這類疾病的臨床用藥及合理規(guī)范治療有一定的幫助。

1 高血壓病與心房顫動的關系

高血壓病與心房顫動有著許多相似的危險因素，如：吸煙、肥胖、高齡等。高血壓病與心房顫動相互并存、相互影響。心房顫動導致心房收縮正常功能的缺失，充盈心室血流量明顯減少，從而導致心輸出量減少；心房顫動常伴有快速的心室率，長期快心率容易并發(fā)心動過速性心肌病；長期血壓升高在分子學層面導致心肌成纖維細胞增殖、凋亡，細胞間隙連接重構(gòu)，同時伴隨電活動的改變，容易誘發(fā)心房顫動[1]。同時有研究顯示高血壓所刺激激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可以直接誘發(fā)心房顫動。高血壓病和房顫兩類疾病在上述密切的病理生理機制聯(lián)系下相互影響、惡性循環(huán)。

2 高血壓病定義

最新美國高血壓指南指出，在不同時間測量兩次血壓，血壓均大于130/80 mm Hg即可確診高血壓病，與以往血壓分級不同，新版指南將血壓值分為正常血壓、高值血壓、1級高血壓、2級高血壓四類。測值小于120/80 mm Hg為正常血壓；測值收縮壓在120～129 mm Hg，舒張壓＜80 mm Hg為高值血壓；測值收縮壓在130～139 mm Hg，舒張壓在80～89 mm Hg為1級高血壓；測值收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg為2級高血壓。新版高血壓指南更加注重患者院外或家庭血壓測量值的參考價值[2]。新版高血壓指南的更新打破了長期的血壓分級，也預示著相當部分群體已經(jīng)符合高血壓病的診斷。更加嚴格的血壓標準提示血壓的合理控制對于心血管相關疾病的預防及控制起到關鍵性的作用。關于新舊高血壓分級在臨床實際血壓控制的有效性及長期帶來的獲益值得未來進一步評估。

3 房顫的定義，卒中和出血風險評估

房顫是臨床上最常見的快速性室上性心律失常。心電圖診斷標準為正常P波消失，取而代之為小而不規(guī)則的心房顫動f波；心室率極不規(guī)則。快速、無序的心房電活動導致心房有效收縮功能缺失，極不規(guī)則的心室率導致心臟泵血功能嚴重下降，同時心房無效收縮容易形成附壁血栓，血栓脫落使患者發(fā)生腦栓塞的風險明顯增加。CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)是目前最常用的心房顫動卒中風險評分系統(tǒng)[3]，有研究表明CHA2DS2-VASc評分為0具有更有意義的低房顫卒中風險保證，評分≥2分具有更有意義的房顫高卒中風險預估價值。歐洲最新心房顫動指南仍然強烈推薦用CHA2DS2-VASc評分來評估非瓣膜性房顫患者的卒中風險，建議房顫患者入院后均需量化該指標，尤其是在高危人群中篩選出低卒中風險患者，在臨床早期為醫(yī)生提供更多的證據(jù)，從而盡早啟動抗凝治療方案，使患者在病程中遠期獲益更明顯。盡管口服抗凝藥物對心房顫動卒中預防有著明確的療效，但同時應仔細考慮抗凝藥物帶來的相關出血風險。HAS-BLED出血風險評分系統(tǒng)是目前最常用的臨床評估患者出血風險的評分體系，HAS-BLED≥3分表明患者有大出血的風險。最新的2017歐洲心房顫動指南仍然強烈推薦使用HAS-BLED評分系統(tǒng)，對于高?；颊邞敿右跃?，早期規(guī)避風險，預防出血事件的發(fā)生[4]。盡管高出血風險有一定的用藥禁忌，但是對于此類患者，應用適量的抗血栓藥物仍有明顯的預防患者發(fā)生卒中的價值，個體化的用藥策略以及動態(tài)隨訪調(diào)整抗凝用藥方案顯得尤為重要。

4 治療藥物

4.1 ACEI/ARB 已有足夠多的證據(jù)證明RAAS系統(tǒng)的激活在心房顫動的病理生理發(fā)展中具有重要的作用[5]。實驗研究證實血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）在細胞學層面誘導心房細胞纖維化、肥大、離子通道表達、縫隙連接和鈣處理等改變，增加心肌細胞氧化應激和炎癥反應等；在分子學層面通過激活誘導成纖維細胞的增殖和細胞外基質(zhì)蛋白積累，這些改變均提示血管緊張素Ⅱ在心臟的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)以及房顫的發(fā)生發(fā)展方面起著重要作用。在房顫的動物模型試驗中，用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）阻斷RAAS系統(tǒng)，明顯減少了房顫的進一步發(fā)展。在臨床試驗方面，LIFE研究、VALUE研究等臨床試驗隨訪了患者的高血壓病伴心血管病危險因素，試驗結(jié)果均證實了以ACEI/ARB為基礎的治療與以β受體阻滯劑、CCB類降壓藥為主的方案相比，明顯減少了房顫的發(fā)生[6～7]。GISSI-AF 研究顯示，ACEI不能預防心肌梗死后患者新發(fā)房顫的發(fā)生。針對合并其他心血管疾病的患者應用ACEI/ARB類藥物是否有預防房顫發(fā)生的作用，目前還沒有足夠的臨床證據(jù)，仍需要進一步多中心研究加以論證[8]。

4.2 達比加群酯 達比加群酯作為近年來新出現(xiàn)的直接凝血酶抑制劑，具有起效迅速、不需要頻繁監(jiān)測INR值、安全、不易發(fā)生致命性出血等優(yōu)點[9]。相較于傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林，較少發(fā)生藥物或食物之間的相互作用，不需要長期隨訪監(jiān)測凝血指標，也使患者用藥依從性得到了極大的改善[10]。RELY研究是至今全世界范圍規(guī)模最大的房顫卒中預防三期臨床研究，研究證實達比加群酯相比傳統(tǒng)藥物華法林在預防房顫患者卒中和血栓事件發(fā)生中有明顯優(yōu)勢，同時顯示達比加群酯所致的消化道大出血、致命性出血和危及生命的顱內(nèi)出血的發(fā)生風險明顯較華法林低[11]。但是由于達比加群酯的藥物療效與劑量呈正相關，以致其最重要的不良反應是隨著劑量的增加，出血風險隨之增加[12]。達比加群酯的房顫抗凝效果以及出血等安全性問題仍有待進一步研究及討論。同時由于達比加群酯主要從腎臟排泄，長期使用可能加大腎臟負擔[13]，臨床使用達比加群酯后的器官保護及服用達比加群酯的長遠安全性仍需進一步研究。

4.3 利伐沙班 利伐沙班為新一代口服抗凝劑，其作為特異性凝血Ⅹa因子抑制劑，通過阻斷凝血酶復合體形成而達到抗凝目的[14]。利伐沙班的藥物代謝主要通過腎臟及肝膽系統(tǒng)，肝腎功能不全的患者使用利伐沙班會一定程度影響該藥血藥濃度，抗凝效果也將受到影響[15]。ROCKET AF研究比較新型抗凝藥利伐沙班與傳統(tǒng)抗凝藥華法林在非瓣膜性房顫患者中腦卒中和血栓栓塞事件、全身大小出血事件發(fā)生的終點概率，證實利伐沙班在抗栓療效及減少出血事件方面均明顯優(yōu)于華法林[16]。日本的前瞻性隨機雙盲試驗J-ROCKET AF項目，也得出利伐沙班相較于華法林在抗栓、預防卒中、減少出血事件等方面有明顯優(yōu)越性的結(jié)論[17]。藥物代謝研究表明利伐沙班的吸收受食物的影響，建議餐后服藥能增加藥物的吸收率[18]。同時有研究發(fā)現(xiàn)凝血酶原復合物能迅速完全逆轉(zhuǎn)利伐沙班的抗凝作用，而相同劑量的凝血酶原復合物無法逆轉(zhuǎn)達比加群酯的抗凝作用，在逆轉(zhuǎn)凝血作用方面利伐沙班的優(yōu)勢得以凸顯[19]。關于利伐沙班房顫抗凝的真實數(shù)據(jù)以及與其他類型新型口服抗凝藥的大樣本隨機對照研究仍有待進一步探討。

4.4 阿哌沙班 阿哌沙班為凝血Ⅹa因子抑制劑，通過阻礙形成凝血酶復合物，起到抗凝的作用。ARISTOTLE研究結(jié)果顯示阿哌沙班明顯減少卒中或全身性栓塞風險，出血風險以及全因死亡率也同比下降[20]。AVERROES研究將房顫患者隨機分配接受阿哌沙班或阿司匹林，以出現(xiàn)卒中或體循環(huán)栓塞事件為主要終點，在試驗過程中阿哌沙班組抗栓效果明顯[21]，但是該研究未同期對比傳統(tǒng)藥物華法林或其他類型口服抗凝劑，其有效性及臨床價值仍有待論證。

4.5 Idarucizumab 達比加群酯在臨床應用中存在的最大問題是缺乏有效的拮抗劑，一旦患者發(fā)生威脅生命的大出血或需要緊急手術(shù)時，將無法及時逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。Idarucizumab為近年來新發(fā)現(xiàn)的人源性單克隆抗體片段，通過特異性與達比加群酯分子結(jié)合，競爭性阻礙達比加群酯與凝血酶作用[22]。REVERSE AD通過臨床實際應用Idarucizumab證實靜脈注射5 g Idarucizumab后，在數(shù)分鐘內(nèi)能夠逆轉(zhuǎn)達比加群酯抗凝作用[23]。在緊急情況下，Idarucizumab可快速、持續(xù)、安全地逆轉(zhuǎn)達比加群酯的抗凝效應。Idarucizumab的出現(xiàn)可增加醫(yī)生及患者選擇達比加群酯抗凝的信心，其后續(xù)的長期用藥安全性及藥物副反應仍有待臨床進一步研究。

4.6 Andexanet Alfa Andexanet Alfa是研究發(fā)現(xiàn)的第一個抗Ⅹa因子抑制劑，其通過改變凝血Ⅹa催化活性達到逆轉(zhuǎn)抗凝的效果[24]。ANNEXA-4研究結(jié)果顯示：在使用抗Ⅹa因子抗凝藥并存在急性大出血的患者中，新抗凝藥逆轉(zhuǎn)劑Andexanet Alfa可在半小時內(nèi)降低其約90%的活性[25]。同時有研究顯示在使用Ⅹa因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑Andexanet Alfa后可能會導致患者出現(xiàn)血栓的風險，ANNEXA-4試驗中有18%的患者出現(xiàn)了血栓栓塞，這也是未來臨床應用此類藥物需要觀察的主要問題之一。

5 小結(jié)與展望

預防血栓事件的發(fā)生和嚴格地控制血壓是高血壓病伴房顫患者最重要的治療方向。臨床應綜合評估患者腦卒中和出血風險、用藥依從性及用藥性價比，合理選擇新型口服抗凝劑予以抗凝治療，使患者長期治療獲益。