結(jié)直腸癌相關(guān)危險因素研究進(jìn)展

鄭曉金，李 凱，歐鳳榮*

0 引言

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是全球第3大常見癌癥和第4大癌癥死亡原因[1]。結(jié)直腸癌受地域因素影響，60%發(fā)生在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)。近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2013年全國新發(fā)病例為348 000例，粗發(fā)病率為25.57/100 000；死亡165 000例，粗死亡率為12.11/100 000，分別居于惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率的第4位和第5位[2]。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International agency for research on cancer，IARC)指出，結(jié)直腸癌給社會及家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，因此，尋求可獲得較大收益/投資比的預(yù)防和篩查措施意義重大。近年來，對結(jié)直腸癌相關(guān)危險因素的研究已有較大進(jìn)步，本文將綜合國內(nèi)外現(xiàn)有研究對結(jié)直腸癌相關(guān)危險因素進(jìn)行綜述。

1 不良生活方式與結(jié)直腸癌

吸煙是許多惡性腫瘤發(fā)病的危險因素。目前，有關(guān)吸煙與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究較多，但由于研究人群及樣本量不同，其結(jié)果有差異。來自美國、歐洲等的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者的患病風(fēng)險較從不吸煙者增加20%，且吸煙與直腸癌的關(guān)系較結(jié)腸癌更為密切；結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險還與每日吸煙量、吸煙年限及累計吸煙量呈劑量反應(yīng)關(guān)系[3]。Yang等[4]對8項觀察性研究的分析發(fā)現(xiàn)，被動吸煙是直腸癌發(fā)生的危險因素，此相關(guān)性在男性患者中更為顯著。賈漫漫等[5]對家庭二手煙暴露情況與女性結(jié)直腸癌死亡率進(jìn)行分析顯示，丈夫煙齡超過(包括)40年與女性結(jié)直腸癌死亡率相關(guān)。

酒精(乙醇)在人體內(nèi)會產(chǎn)生具有致癌性的代謝副產(chǎn)物或中間代謝產(chǎn)物，大量飲酒及長期酗酒會對人體造成巨大傷害。Fedirko等[6]對61項研究進(jìn)行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，中度飲酒者(12.6～49.9 g/d)和重度飲酒者(≥50 g/d)發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險分別是不飲酒者的1.21倍和1.24倍。此外，由于釀造原料和釀造方法的差異，飲用不同類型酒的患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險也不同。研究顯示，與不喝酒和喝酒但不喝啤酒者相比，喝啤酒者患病風(fēng)險更高[7]，可以推測啤酒與結(jié)直腸癌的聯(lián)系更為密切，這可能由于啤酒中含有亞硝胺所致。但也有學(xué)者得出相反的結(jié)論。飲酒對癌癥發(fā)生的影響是一個長期復(fù)雜的積累過程，癌癥與飲酒的量及其類型的相關(guān)性還有待深入的研究。

近年來，久坐成為多種疾病的隱形殺手，長期靜坐使得人體腸道蠕動減慢，有害物質(zhì)在腸道內(nèi)滯留并刺激腸黏膜。調(diào)查顯示，體育鍛煉可減小結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，而久坐與結(jié)直腸癌的高死亡風(fēng)險相關(guān)[8-9]。

2 飲食因素與結(jié)直腸癌

飲食因素是改變結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)鍵因素。研究表明，增加谷類等植物性食物攝入比例可預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生[7]。Zhao等[10]研究表明，紅肉及加工肉制品的攝入與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。這可能由于紅肉中含有大量的血紅素鐵，不僅會損傷DNA，還會形成N-亞硝基化合物(NOC)；且經(jīng)高溫烹調(diào)的肉類食品會產(chǎn)生雜環(huán)胺類和多環(huán)芳烴等促癌、致癌物。關(guān)于魚類消費量與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究顯示，大量食用魚肉可使結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡風(fēng)險降低[11]，這可能與魚肉中存在大量可減少黏膜上皮細(xì)胞增殖且具有抗炎作用的ω-3不飽和脂肪酸相關(guān)。此外，不良的飲食習(xí)慣，如經(jīng)常食用腌、烤、熏、炸等食物及吃飯不規(guī)律、暴飲暴食等均是結(jié)直腸癌的危險因素。

研究表明，膳食纖維可吸收水分，可有效縮短排便時間，從而降低致癌物質(zhì)與腸黏膜作用；其次，膳食纖維經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸，改善腸道微環(huán)境[12]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維總量與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，且對年齡、性別、生活方式及飲食等因素進(jìn)行調(diào)整后該相關(guān)仍存在[13]。高膳食纖維可以降低非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的特異性死亡率和總死亡率[14]。一些維生素和礦物質(zhì)也參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生。維生素D可以調(diào)節(jié)腸上皮穩(wěn)態(tài)，通過抗增殖、促分化、促凋亡及免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。高水平血清VD3可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生及改善預(yù)后[15-16]。鈣可以通過與腸腔中破壞腸上皮細(xì)胞的脂肪酸和次級膽汁酸結(jié)合起到抗腫瘤作用。食物中的鈣和補(bǔ)充鈣均可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險[17]。葉酸參與嘌呤、嘧啶的合成及DNA甲基化過程，是結(jié)直腸癌的保護(hù)因子，攝入高劑量的葉酸可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險[18]。此外，食物中的維生素A、維生素C、維生素E、硒等均為結(jié)直腸癌的保護(hù)因子。

3 家族史與結(jié)直腸癌

大部分結(jié)直腸癌的發(fā)生受環(huán)境因素影響，小部分歸因于遺傳因素。遺傳因素中包括傳統(tǒng)意義的家族史以及與基因種系突變有關(guān)的Lynch綜合征和家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)等遺傳性結(jié)直腸癌[19]。遺傳性結(jié)直腸癌具有遺傳性、高外顯性、高發(fā)性、多發(fā)性及腫瘤發(fā)生的多器官性等特征。Lynch綜合征是最常見的一種，其分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)是錯配修復(fù)(Mismatch repair，MMR)基因突變。FAP由APC基因突變引起，發(fā)病較早，主要表現(xiàn)為多發(fā)性大腸腺瘤[20]。

家族史是影響結(jié)直腸癌發(fā)生的重要因素，其患病相對風(fēng)險與患病親屬人數(shù)、發(fā)病年齡以及親緣關(guān)系有關(guān)。一級親屬中有1人患有結(jié)直腸癌，該個體的發(fā)病風(fēng)險增加約2倍，若有多名親屬患有結(jié)直腸癌或確診年齡在50歲之前，則該個體的患病風(fēng)險明顯增加[21]。因此，對于此類有結(jié)直腸癌家族史的個體，應(yīng)重視腸道檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低患者及其親屬的患病風(fēng)險。

4 相關(guān)疾病與結(jié)直腸癌

2型糖尿病患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險比一般人群高30%～40%[22]。若患者接受胰島素治療，發(fā)病風(fēng)險會更高，且腫瘤的發(fā)展更為迅速[23]。高胰島素血癥假說提示，胰島素和游離IGF-1水平升高可促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生。篩查可早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌，因此，建議2型糖尿病(特別是接受胰島素治療的)患者，定期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。超重肥胖是結(jié)直腸癌發(fā)生的潛在危險因素，5.3%的結(jié)直腸癌由超重和肥胖引起[8]。Meta分析顯示，體重指數(shù)(BMI)與結(jié)直腸癌存在相關(guān)性，且其發(fā)病風(fēng)險受性別和病變部位影響，BMI每增加8 kg/m2男性結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險增加53%[24]。流行病學(xué)調(diào)查表明，約18%的潰瘍性結(jié)腸炎患者在病程長達(dá)30年后可轉(zhuǎn)化為結(jié)直腸癌，其總體風(fēng)險為1.4%～34%。有報道，炎癥性腸病患者隨訪35年后的結(jié)直腸癌發(fā)病率為2.47%，且癌變的主要影響因素為病程和病變范圍[25]。闌尾在抗腫瘤方面可能也起到了積極作用。在對行闌尾切除術(shù)患者和健康體檢人群隨訪10年后，行闌尾切除術(shù)患者結(jié)直腸癌的發(fā)病率為3.26%，健康人群為0.12%[26]。此外，膽囊炎、膽囊結(jié)石等也可能與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)。

5 腸道菌群與結(jié)直腸癌

腸道菌群可影響機(jī)體機(jī)制，調(diào)節(jié)結(jié)直腸及整個消化系統(tǒng)的生理功能[27]。通常情況下，腸道菌群維持穩(wěn)態(tài)，當(dāng)機(jī)體受到體內(nèi)外因素影響時，腸道內(nèi)環(huán)境紊亂導(dǎo)致腸道菌群種類及數(shù)量改變，對宿主免疫系統(tǒng)和機(jī)體穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生巨大影響，從而引起疾病的發(fā)生[28]。

一些特定細(xì)菌菌株(如牛鏈球菌、幽門螺桿菌、有核梭桿菌和糞腸球菌等)是結(jié)直腸癌的病原體；另一些菌株(如嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等)可能會抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。結(jié)直腸癌患者腸道中擬桿菌屬、梭桿菌屬、埃希氏菌屬等豐度較高，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、羅氏菌屬等豐度較低。臨床上也將干預(yù)腸道菌群用于癌癥的治療。有報道，服用益生菌可以預(yù)防結(jié)直腸癌手術(shù)后炎癥的發(fā)生，且特定菌株的益生菌結(jié)合的藥物對結(jié)直腸癌治療和術(shù)后康復(fù)均有效[29]。Ohigashi等[30]報道，對結(jié)直腸癌術(shù)后患者給予12周的益生菌(含納豆芽孢桿菌和嗜酸乳桿菌)治療可改善腸道功能，并提高生活質(zhì)量。食用含有益生菌的食物(乳制品)對腸道功能具有保護(hù)作用。一項隨訪12年的前瞻性臨床研究表明，長期攝入高劑量含有活性益生菌的酸奶可降低結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險[31]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在無菌動物腸道內(nèi)植入失調(diào)的腸道菌群，其結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險呈明顯上升趨勢[32]。因此，腸道菌群在監(jiān)測宿主健康狀態(tài)、預(yù)測腫瘤發(fā)生中意義重大。

6 代謝酶多態(tài)性與結(jié)直腸癌

人體內(nèi)大多數(shù)代謝酶具有遺傳多態(tài)性，后者會影響酶的活性和誘導(dǎo)力，因此，癌癥的易感性可能由于代謝酶表達(dá)差異所造成，此外，一些代謝酶的基因型可能作為預(yù)測結(jié)直腸癌預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies，GWAS)已發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點[33]，這些SNP位點在結(jié)直腸癌患者中的檢出率高于正常對照人群，但這些位點的功能大多尚未明確，有待深入研究。

甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)是人體內(nèi)一組解毒酶家系，可通過催化谷胱甘肽(GSH)來解毒活化的致癌代謝產(chǎn)物。其家系中與腫瘤易感性相關(guān)的是GST-μ和GST-θ，編碼基因分別為GSTM1、GSTT1。研究表明，GSTM1空白基因和GSTT1空白基因可導(dǎo)致酶失活，帶有此基因的人群可能是結(jié)直腸癌的高危人群[34]。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，GSTM1多態(tài)性與吸煙存在交互作用。葉酸代謝受多種酶的調(diào)節(jié)，其中亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的遺傳多態(tài)性可能是結(jié)直腸癌發(fā)病的潛在標(biāo)志物。研究顯示，C677T純合突變可增加結(jié)直腸癌易感性[35]，而A1298C突變型卻少有報道。N-乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)參與芳香胺類和雜環(huán)胺類化學(xué)物在人體內(nèi)的代謝。由于組織特異性所致，不同組織中NAT多態(tài)性對癌癥的影響也不同。少數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NAT1、NAT2快乙?；硇秃突蛐褪墙Y(jié)直腸癌的危險因素[36-37]，其余大部分研究均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。攜帶NAT2快乙酰化基因型的人群，若大量攝入紅肉和加工肉制品，可明顯增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。細(xì)胞色素P450酶系(CYPs)中許多基因存在高度多態(tài)性，可影響酶的活性。與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的有CYP1、CYP2、CYP3 3個基因家族，其中CYP2E1、CYP1A1基因突變與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)[38-39]。結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個多基因參與的過程，單基因單位點的研究說服力不強(qiáng)，而且不同地區(qū)不同種族之間遺傳多態(tài)性存在差異，因此，探討基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用將成為更有價值的研究方向。

7 結(jié)語

結(jié)直腸癌的相關(guān)危險因素多樣，預(yù)防是降低結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的主要策略，目前可通過改變不良生活習(xí)慣、合理膳食及高危人群的早期篩查等途徑來實現(xiàn)。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，更多危險因素會被逐漸發(fā)現(xiàn)，將有助于我們對結(jié)直腸癌進(jìn)行全面認(rèn)識，為結(jié)直腸癌的預(yù)防、治療及促進(jìn)康復(fù)提供一定的理論依據(jù)。