三葉因子3與慢性腎臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

郭文琦，楊小娟，賀巧艷

三葉因子家族（TFFs）是一類含1個或幾個三葉因子（TFF）結(jié)構(gòu)域的小分子多肽（三葉肽），而TFF結(jié)構(gòu)域由38～39個氨基酸組成，含6個半胱氨酸并按照1～5、2～4、3～6的順序依次形成3個二硫鍵，進(jìn)而形成特異而穩(wěn)定的三葉結(jié)構(gòu)［1］，特定的結(jié)構(gòu)賦予TFFs高度保守、耐熱、耐酸和耐酶等特點(diǎn)。TFFs存在于人體多種器官上皮細(xì)胞，主要分布于胃腸道組織黏膜；目前，TFFs主要分為三葉因子1（TFF1）、三葉因子2（TFF2）和三葉因子3（TFF3）［2］。研究表明，TFFs具有促進(jìn)組織再生及修復(fù)、抗凋亡、促血管形成及免疫調(diào)節(jié)等作用，在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，TFFs尤其是TFF3在修復(fù)腎上皮損傷方面具有重要作用［3］。本文綜述了TFF3的檢測方法、分子結(jié)構(gòu)與功能及其與慢性腎臟?。–KD）的關(guān)系，以期為CKD的初篩提供參考。

1 TFF3的檢測方法

Vester－gaard等設(shè)計(jì)了TFFs的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測方法，并指出血清TFF1、TFF2、TFF3水平參考范圍依次為140～1 400、37～190 、91～250 pmol/L，且血清TFF1、TFF2、TFF3水平受病理狀態(tài)影響較大，具有良好的應(yīng)用前景［4］，但TFFs能否作為臨床試驗(yàn)診斷的生物學(xué)標(biāo)志物尚需更多大樣本量、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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2 TFF3分子結(jié)構(gòu)與功能

TFF3由59個氨基酸組成，分子量約為6.7 kDa，其二級結(jié)構(gòu)中含有一個P結(jié)構(gòu)域，主要以二聚體形式產(chǎn)生生物效應(yīng)［5］。TFF3具有一定組織細(xì)胞特異性，主要存在于小腸、結(jié)腸杯狀細(xì)胞，甲狀腺、子宮內(nèi)膜、乳腺、腎小管上皮等也有表達(dá)［6］。WU 等［7］研究表明，TFF3具有促進(jìn)黏膜上皮修復(fù)、抗凋亡、促血管形成、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等作用，在腫瘤良惡性轉(zhuǎn)化、生長和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。2002年，有學(xué)者通過免疫組化染色法分析了209例原發(fā)性胃癌患者組織樣本，發(fā)現(xiàn)其中55%的樣本出現(xiàn)TFF3陽性表達(dá)，TFF3首次被作為腫瘤標(biāo)志物而提出，近年來其已作為胃腸道腫瘤及其他腫瘤標(biāo)志物而用于臨床診斷、治療效果判斷及預(yù)后評估等［8-10］，但TFF3與腫瘤的具體關(guān)系及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的確切作用機(jī)制目前尚不明確［11］。

3 TFF3與CKD的關(guān)系

CKD實(shí)質(zhì)為毒素、炎癥及氧化應(yīng)激等導(dǎo)致的腎上皮損傷，最終會進(jìn)展為終末期腎?。?2-14］。近年國內(nèi)外研究表明，TFF3參與了CKD的發(fā)生、發(fā)展，可能成為CKD的新型生物標(biāo)志物［15-16］。動物實(shí)驗(yàn)表明，與當(dāng)前臨床常用生物標(biāo)志物血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）相比，尿TFF3能更早地診斷腎小管損傷［15，17］，且靈敏度和特異度均較高。SERWIN 等［18］研究表明，TFF3有望成為診斷腎小球腎炎的新型標(biāo)志物，但尚需多中心、大樣本量研究證實(shí)。曹正欣等［19］研究發(fā)現(xiàn)，血清TFF3水平與糖尿病腎?。―KD）患者24 h尿微量清蛋白排泄率呈正相關(guān)，提示TFF3與DKD嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為評估DKD嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)，推測TFF3可能通過參與調(diào)節(jié)腎小球?qū)η宓鞍椎臑V過而影響DKD的發(fā)生、發(fā)展，其作用機(jī)制可能為：DKD患者由于高血糖、晚期糖基化終產(chǎn)物、細(xì)胞因子、炎性遞質(zhì)、氧化應(yīng)激等損傷因子而引發(fā)腎小球、腎小管及腎間質(zhì)損傷，機(jī)體試圖通過分泌TFF3以修復(fù)腎上皮損傷，或通過 TFF3 促進(jìn)新生血管形成［15，20］。

ZHAO等［21］以兩棲動物皮膚高活性TFFs為分子探針，首先揭示了TFFs與蛋白酶激活受體的關(guān)系，闡明抑素蛋白調(diào)節(jié)蛋白酶激活受體的新機(jī)制；此后在DU等［16］開展的一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)研究中采用ELISA檢測1 072例患有不同疾病的患者的血清TFF3水平，結(jié)果顯示腎功能損傷患者血清TFF3水平明顯升高，且CKD患者血清、尿液TFF3水平遠(yuǎn)高于惡性腫瘤伴轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者；CKD分期1～5期患者血液、尿液TFF3水平隨腎小球?yàn)V過率降低而升高，且經(jīng)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)TFF3主要分布于腎小管上皮細(xì)胞。ASTOR等［15］通過對CKD患者進(jìn)行隨訪（隨訪時間＞8.6年）發(fā)現(xiàn)，CKD患者尿液TFF3水平明顯高于健康對照者，提示TFF3可能在CKD尤其是腎小管病變過程中發(fā)揮著重要作用，可能是未來評估CKD風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)良好的生物標(biāo)志物。

近端腎小管上皮細(xì)胞較易損傷，有學(xué)者通過給予腎小管上皮細(xì)胞不同刺激而觀察腎小管上皮細(xì)胞分泌TFF3的能力，發(fā)現(xiàn)缺氧、營養(yǎng)不良等可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞TFF3異常表達(dá)，并由此推測腎損傷時腎小管上皮細(xì)胞分泌TFF3增加［22］。LEBHERZ－EICHINGER等［23］通過對118例擬行透析治療的CKD患者和23例健康志愿者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，CKD患者血清TFF2水平明顯高于健康志愿者，且血清、尿液TFF2水平與CKD分期密切相關(guān)；LEBHERZ－EICHINGER等［24］進(jìn)行的另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，CKD患者血清TFF1、TFF3水平明顯升高，其中血清TFF1水平主要在急性期升高，而血清TFF3水平主要在恢復(fù)期升高，提示TFF1、TFF3可能作為腎臟早期損傷的獨(dú)立標(biāo)志物。

4 小結(jié)與展望

自TFF3被發(fā)現(xiàn)以來，其可能具有的作用及在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用一直是研究者們所關(guān)注的重點(diǎn)之一。大量臨床研究表明，TFF3作為腫瘤尤其是乳腺癌、前列腺癌、胃癌非侵入性診斷的新型標(biāo)志物具有獨(dú)特的優(yōu)勢和臨床應(yīng)用價(jià)值［25-26］。由于CKD患者血清、尿液TFF3水平隨腎小球?yàn)V過率降低而升高，因此TFF3或許可作為CKD初篩的經(jīng)濟(jì)、有效的檢測指標(biāo)，但目前關(guān)于TFF3在CKD發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用及機(jī)制等尚有待多中心、前瞻性臨床研究進(jìn)一步深入探討，而可以預(yù)期的是，隨著人們對TFFs尤其是TFF3生物學(xué)效應(yīng)的認(rèn)識加深，其在腎臟病學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用將會越來越廣泛。

參考文獻(xiàn)