體外膜肺氧合對成人抗感染藥物藥動學的影響

侯雅琴，封永莉，張曉勤，陳 璐,*，張麗娟，黃曉波，童榮生

1.電子科技大學醫(yī)學院，成都 610054；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院個體化治療重點實驗室，臨床藥學重點?？?成都 610072

體外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是輔助心臟和/或呼吸衰竭患者進行體外呼吸與循環(huán)的一種生命支持方式。臨床上常用于治療急性呼吸衰竭(CESAR)，ECMO相對傳統(tǒng)呼吸機支持具有更顯著的生存獲益[1]，近年ECMO的使用量明顯增加[2]。根據(jù)血液回輸方式的不同，ECMO主要分為靜脈-靜脈ECMO(Veno-venous ECMO，VV ECMO)和靜脈-動脈ECMO(Veno-arteria ECMO，VA ECMO)2種。VV ECMO只提供呼吸支持，多用于呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷以及肺移植手術；VA-ECMO則可提供心臟和呼吸支持，多用于循環(huán)衰竭、心臟驟停、心臟外科手術及呼吸衰竭[2]。

對嚴重呼吸系統(tǒng)疾病和心臟衰竭患者的支持治療，體外膜肺氧合(ECMO)應用發(fā)展迅速[3]。根據(jù)體外生命支持組織(ELSO)記錄，1990年以來，全世界范圍內(nèi)有超過2萬名成年患者使用過ECMO[4]。隨著ECMO應用增加，危重癥患者使用ECMO過程中復雜的藥代動力學和藥效學問題愈加突出。特殊病理條件造成的藥物藥代動力學和藥效學變化，導致了藥物劑量和療效關系的改變[5]。ECMO體外機械支持進一步加重了改變[6]。因此，危重病和ECMO的結合對最佳藥物治療方案提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。

目前，大多來源于兒童的研究數(shù)據(jù)表明，ECMO會增加藥物的表觀分布容積(Vd)[7]，減少藥物的排泄[8]，導致一定量藥物被吸附[9-12]。對于治療窗窄的藥物，特別是抗感染藥物，PK改變可能增加藥物毒性或?qū)е轮委熓6]。使用ECMO期間感染風險很高，抗菌藥物的應用至關重要。雖然ECMO在成人群體中使用增加，但幾乎沒有相應藥物的藥動學數(shù)據(jù)。

本文收集相關文獻，總結分析了ECMO輔助治療過程影響藥物體內(nèi)藥動學變化的原因，并著重闡述在這種特殊情況下抗感染藥物藥動學變化的研究現(xiàn)狀。

1 ECMO輔助治療影響藥動學的原因

1.1 體外膜肺氧合裝置的影響 ECMO回路通常由套管、聚氯乙烯(PVC)管、離心泵和用于氣體交換的人造膜(通常稱為“膜式氧合器”)組成。由于ECMO回路具有較大的表面積[6]，藥物被回路吸附是普遍現(xiàn)象。相關文獻顯示，ECMO回路使用時長和類型會影響藥物的損失程度[13-18]。

在ECMO使用過程中，藥物可能吸附在ECMO回路表面，導致體內(nèi)藥物濃度降低。在停止給藥后，回路釋放已附著的藥物，延長藥物作用時間，這種現(xiàn)象是不可預測的[13]，而且作用時間的延長往往是有害的。Dagan等[14]對比了新的和使用過的ECMO回路中各種藥物的損失，結果顯示，苯巴比妥、萬古霉素、慶大霉素和苯妥英鈉在新ECMO回路中損失更大。Watt等[18]研究ECMO環(huán)路對氟康唑和米卡芬凈的影響，氟康唑的平均回收率較高(95%～98%)，米卡芬凈的平均回收率取決于時間和電路結構。當含血液濾過器時，其在4 h的恢復率僅為46%，當血液濾清器被去除時，恢復率能達到91%。

藥物吸附還受到其他多種因素的影響，包括氧合器的類型、導管、藥物性質(zhì)和預充溶液的組成。氧合器有不同類型，如硅橡膠、聚甲基戊烯、微孔中空纖維或?qū)嵭闹锌绽w維。

1.2 藥物性質(zhì)的影響 并非所有藥物都具有相同的吸附能力，研究顯示，影響藥物吸附最重要的兩個性質(zhì)是藥物親脂性和血漿蛋白結合率。其他性質(zhì)，如分子量和電離理論上有一定作用，但目前還沒有足夠數(shù)據(jù)證明其潛在影響。

藥物親脂性通常由辛醇/水分配系數(shù)(logP)表示。與親水性藥物相比，親脂性藥物更易被吸附，這可能是由于此類藥物易溶于有機材料，如ECMO中PVC回路。一項使用ECMO回路進行多種藥物吸附作用的體外研究顯示[6]，24 h內(nèi)，平均96%的芬太尼和87%的咪達唑侖流失到循環(huán)中，而嗎啡沒有顯著損失。芬太尼和咪達唑侖的logP分別為4.05和3.89，而嗎啡的logP為0.89。因此，與嗎啡相比，芬太尼與咪達唑侖的藥物吸附不同可能是因其親脂性差異引起的。Wildschut等[14]研究發(fā)現(xiàn)，親脂性高的藥物在ECMO回路中損失更大。

血漿蛋白結合率是藥物吸附的另一個重要影響因素。體外研究發(fā)現(xiàn)，盡管親脂性相似，具有較高血漿蛋白結合率的藥物損失更大[19]。如環(huán)丙沙星和硫噴妥鈉的logP值均為2.3，但環(huán)丙沙星血漿蛋白結合率為20%～40%，硫噴妥鈉為80%，結果顯示，兩藥平均藥物損失分別為4%和88%。

1.3 患者病理生理狀態(tài)的影響

1.3.1 危重癥成人患者 與健康成人相比，重癥患者血清蛋白水平易顯著降低。在嚴重疾病中，白蛋白濃度隨著血管通透性增加，蛋白生成減少和分解代謝增加而降低；而α1酸性糖蛋白是一種急性期反應物，可能會隨著生理應激反應而增加。蛋白水平改變導致藥物與蛋白質(zhì)結合率、藥物游離分數(shù)改變，并最終影響藥物清除和組織分布[20]。血清pH值顯著改變也可能對蛋白質(zhì)結合有影響[21]。而且ECMO管內(nèi)表面的蛋白質(zhì)沉積可能會增加對蛋白質(zhì)結合有高親和力的藥物的吸附[22]。

其次，VA-ECMO非搏動性血流刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，可能導致循環(huán)容量增加和藥物清除率降低[20]。VA ECMO期間肺血流減少可能會影響藥物在肺部的代謝[21]。

此外，接受ECMO支持的患者中，器官功能障礙是常見的。這些患者尤其容易發(fā)生腎損傷，造成藥物清除率降低。

1.3.2 新生兒與嬰兒 新生兒和嬰兒人群中有關ECMO期間的研究主要針對藥物體內(nèi)的PK變化。與新生兒相比，成人體內(nèi)總水分比例較低，脂肪組織比例較高，導致親水性藥物Vd較低，親脂性藥物Vd較高。此外，新生兒肝臟中藥物代謝酶與成人顯著不同，也是造成兩者藥物代謝特征差異的原因。CYP3A7是新生兒肝臟中的主要CYP亞型，而成人肝臟中主要為CYP3A4。如抗真菌藥物伊曲康唑和酮康唑，抗結核藥物利福平。其主要由CYP3A4代謝。成人患者CYP3A4酶水平更高，成人中ECMO對這些藥物PK的影響可能大于新生兒和嬰兒[23-24]。

2 ECMO對抗感染藥物藥動學的影響

2.1 抗菌藥物 重癥患者常伴發(fā)嚴重感染[25]，及時適當?shù)剌斪⒖咕幬锸种匾??？紤]到危重疾病和ECMO對藥物濃度的潛在影響，加之大多數(shù)抗菌藥物劑量給藥方案在正常生理學成人患者中確立[6]，所以選擇合適劑量抗菌藥物是具有挑戰(zhàn)性的。危重疾病和ECMO回路造成體內(nèi)分布容積和藥物清除率的變化，影響最終確定抗菌藥物有效性的藥效學參數(shù)?？咕幬飫┝坎缓侠韺е滤幬飺p失、抗感染療效不佳與細菌耐藥，而藥物劑量經(jīng)驗性增加，可能導致藥物積累和毒性。

2.1.1 糖肽類 萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或其他耐藥革蘭陽性菌引起的醫(yī)院感染的一線藥物[26]。嚴重感染患者萬古霉素需達到AUC/MIC≥400。萬古霉素具有腎毒性，使接受ECMO治療患者腎功能衰竭風險升高[27]。研究發(fā)現(xiàn)，ECMO患者與未接受ECMO的重癥患者相比，其Vd、CL或消除速率常數(shù)差異無統(tǒng)計學意義[28-30]。而早期成人和新生兒PK研究的結果相反，在ECMO支持期間，Vd增加和清除率下降[31]。造成差異的原因主要有：首先，新生兒和兒童由于體內(nèi)總水分較小，對Vd變化更敏感。此外，ECMO回路與以往研究中使用的回路相比，需要的預充液與導管更少，導致Vd增加減小。但重癥患者腎功能不全和其他治療干預，如腎臟替代治療或血液透析，使萬古霉素給藥進一步復雜化。鑒于患者間變異性和ECMO回路之間的差異等因素，ECMO期間萬古霉素治療藥物監(jiān)測對于確保其最佳血藥濃度至關重要。

2.1.2 惡唑烷酮類 利奈唑胺對金黃色葡萄球菌具有強大的抗菌活性及高滲透性，被廣泛用于危重肺炎患者。Rosa等[32]對接受利奈唑胺治療的3例ECMO成人患者進行了研究，結果表明，當最低抑菌濃度(MIC)>1 mg/L時，標準給藥劑量或許無法達到治療目標。危重患者需要延長或連續(xù)輸注LNZ，以增加AUC0-24/MIC比率或t>MIC，以及增加劑量。

2.1.3 β-內(nèi)酰胺類 β-內(nèi)酰胺類，包括碳青霉烯類，均為時間依賴型抗菌藥，其抗菌活性依賴于血藥濃度高于MIC的時間。碳青霉烯類在ECMO期間有許多PK參數(shù)改變，包括Vd的變化和明顯的藥物吸附[33]。Welsch等[34]研究表明，可用來描述ECMO輔助治療的患者中亞胺培南PK參數(shù)變化的研究有限。僅有1份VV ECMO肺移植患者的病例報告提出，即使腎功能正常的患者亞胺培南谷濃度亦具有高度變異性，提出應適當提高給藥劑量(4 g/24 h)，同時進行治療藥物監(jiān)測，以保證療效[34]。有研究表明，美羅培南在ECMO管路中有顯著損失[6,35-36]。但其他研究發(fā)現(xiàn)，其與重癥患者對比沒有影響[37]。一項回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，接受ECMO的患者與未接受ECMO的患者相比，美羅培南的藥代動力學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義[38]。但感染耐藥菌和高MIC的患者可能需要更高的劑量，腎功能下降的患者可能需要減小劑量，建議在治療的同時進行治療藥物監(jiān)測。

2.1.4 氨基糖苷類 慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星等氨基糖苷類藥物是濃度依賴性的廣譜抗生素。確保充足的峰值和谷值水平對于優(yōu)化抗微生物殺傷作用、使毒性最小化至關重要。來自新生兒ECMO人群的PK數(shù)據(jù)顯示，慶大霉素Vd(從0.43 L/kg增加到0.66 L/kg)顯著增加、藥物清除率降低，半衰期延長。這些PK改變可能與慶大霉素為親水性藥物，以及新生兒腎臟灌注減少有關。推薦在接受ECMO的新生兒人群中給藥劑量通常比標準劑量低25%[23-39]。標準劑量的妥布霉素雖然未單獨研究，因為其與慶大霉素具有相似的PK曲線，與慶大霉素一致的75%標準劑量給藥方案也會被臨床關注。慶大霉素和妥布霉素PK參數(shù)和劑量建議尚未在成年人群中進行研究。鑒于新生兒和成人之間的全身水分含量和腎臟清除率的差異，在新生兒中的發(fā)現(xiàn)不能外推到成人。由于成人患者數(shù)據(jù)不足，應密切監(jiān)測慶大霉素峰值和谷值水平。成年人群中的研究顯示，與慶大霉素相反，尚未發(fā)現(xiàn)ECMO對阿米卡星峰值和谷值水平有顯著影響[40-41]。

2.1.5 大環(huán)內(nèi)酯類 阿奇霉素是半衰期長的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要用于治療社區(qū)獲得性肺炎。Turner等[42]研究表明，ECMO不會顯著影響阿奇霉素的PK，在接受VV ECMO腎功能正常的成人患者的研究中，患者每24 h接受靜脈輸注500 mg標準劑量的阿奇霉素，其PK參數(shù)(包括最大和最小濃度以及AUC、CL)與未接受ECMO的患者相似，但Vd減少。

2.1.6 氟喹諾酮類 與β-內(nèi)酰胺類和萬古霉素相比，接受ECMO支持的患者中氟喹諾酮類藥物的PK數(shù)據(jù)較少。一項使用封閉式ECMO回路的體外研究[19]，評估了多種藥物(包括環(huán)丙沙星)的吸附。與對照組相比，ECMO回路未發(fā)現(xiàn)明顯的環(huán)丙沙星損失。與環(huán)丙沙星相比，左氧氟沙星和莫西沙星親脂性較差，血漿蛋白結合率相似[43]。這些藥物在ECMO治療中的損失可能與環(huán)丙沙星相似。因此，接受ECMO的患者不需要進行氟喹諾酮的劑量調(diào)整。當然該結論需要更多PK數(shù)據(jù)來明確。

2.1.7 甘氨酰環(huán)素類 替加環(huán)素是最常用的甘氨酰環(huán)素抗菌藥，其Vd較大。僅有1例關于接受ECMO的患者中替加環(huán)素PK的研究[44]。該患者每天2次接受標準替加環(huán)素劑量50 mg 靜脈輸注。通過測量血漿和氣管吸出物濃度，確定ECMO對替加環(huán)素PK有無影響。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，標準替加環(huán)素劑量可用于接受ECMO的患者。

2.2 抗真菌藥 關于接受ECMO的成年患者中抗真菌藥物藥代動力學變化的數(shù)據(jù)僅限于體外研究或病例報告。體外ECMO回路研究中伏立康唑損失71%，而ECMO回路對氟康唑影響很小，平均藥物回收率為91%[18-19,24]。Spriet等[45]報道了1例接受伏立康唑治療的ECMO患者?；颊咦畛?2 h 4 mg/kg劑量作為維持劑量。在啟動ECMO支持時，劑量經(jīng)驗地增加到每12 h 6 mg/kg。前48 h內(nèi)，隨著劑量的增加，伏立康唑谷濃度和峰濃度與使用ECMO前基本一致(分別為7.45、10.90 μg/ml)。然而，48 h后，谷濃度和峰濃度顯著升高，超過治療水平(分別為13.28、16.71 μg/ml)，需要減少劑量，表明回路吸附藥物的能力隨著時間而逐漸飽和。因此，一旦發(fā)生飽和，應監(jiān)測血藥濃度水平并減少劑量以避免毒性。

2.3 抗病毒藥 抗病毒藥物奧司他韋用于治療預防流感。奧司他韋是口服給藥的前體藥物，其迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物羧酸奧司他韋。兒童研究表明，ECMO期間，奧司他韋的PK變化不顯著[40,46]。雖然ECMO可能不會影響奧司他韋PK變化，但持續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)顯著影響其清除率，導致藥物積累[47]。因此，對于腎功能衰竭患者和需要CVVHD的患者，建議減少奧司他韋的劑量。在ECMO治療過程中，則不需要特定的劑量調(diào)整[48-49]。

3 展望

重癥患者藥物的藥代動力學和藥效學受多種因素影響，包括藥物理化性質(zhì)、所患疾病種類、藥物主要代謝器官的功能等。ECMO的存在對藥物分布和代謝產(chǎn)生了額外的影響，特別是由于ECMO回路增加了藥物分布容積和吸附量。但由于患者人數(shù)有限，接受ECMO的患者的PK研究數(shù)據(jù)很大程度上依賴于體外研究或個案報道。因此，臨床使用ECMO期間，應盡可能進行相關藥物的治療藥物監(jiān)測，以確保其療效與安全性。由于ECMO適用人群特殊，并不能進行大規(guī)模成人隨機對照的PK參數(shù)研究，因此，PK/PD建模方法將有助于確定ECMO和其他導致每種藥物PK變化因素的確切影響?；赑K/PD模型制定的劑量調(diào)整方案，將是臨床診療實踐的重要依據(jù)。