巨噬細(xì)胞在腎臟疾病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

李春燕，容松

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

巨噬細(xì)胞屬于單核吞噬系統(tǒng)，在體內(nèi)同時(shí)參與先天免疫和細(xì)胞免疫。巨噬細(xì)胞不僅具有吞噬作用，還可激活多種免疫細(xì)胞，并通過(guò)釋放趨化因子、氮氧化物使機(jī)體對(duì)病原體作出反應(yīng)。此外，巨噬細(xì)胞還具有減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管再生、組織重塑及修復(fù)的作用。巨噬細(xì)胞可根據(jù)不同的微環(huán)境進(jìn)行表型及功能的適應(yīng)性轉(zhuǎn)化，在腎臟疾病不同階段發(fā)揮不同作用[1]。本文就不同表型巨噬細(xì)胞在腎臟疾病發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 促炎型(M1型)巨噬細(xì)胞與腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

炎癥反應(yīng)過(guò)程中巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放大量的趨化因子和促炎細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重腎臟損傷；巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧和腫瘤壞死因子α(TNF-α)可引發(fā)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而加速腎損傷；M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的大量促進(jìn)纖維化的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因，子可引起異常的傷口愈合，最終導(dǎo)致腎纖維化。并且在急性腎損傷(AKI)后巨噬細(xì)胞發(fā)生較大的改變，變化的程度及功能類型取決于缺血的時(shí)間及損傷的嚴(yán)重程度。在實(shí)驗(yàn)研究中鼠腎缺血再灌注損傷(IRI)到腎臟恢復(fù)的模型與臨床AKI類似，在損傷數(shù)小時(shí)內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)達(dá)高峰，腎臟損傷也最嚴(yán)重[1～3]。在IRI小鼠模型中使用1A8抗體耗損巨噬細(xì)胞后未檢測(cè)到中性粒細(xì)胞的表達(dá)，表明在AKI中巨噬細(xì)胞參與腎臟的炎癥反應(yīng)[4]。

在橫紋肌溶解所致AKI小鼠模型及IRI模型中使用氯膦酸二鈉脂質(zhì)體(LC)耗損腎臟中大約75%的巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)減輕了急性期腎臟損傷[5，6]。Day等[5]研究顯示，在小鼠IRI模型中將腎缺血時(shí)間延長(zhǎng)至32 min后，發(fā)現(xiàn)血肌酐上升，但予以LC處理后血肌酐未升高，注射小鼠巨噬細(xì)胞(RAW264.7)后的血肌酐再次上升，證明巨噬細(xì)胞參與腎臟損傷。單核細(xì)胞向炎癥部位遷移的主要通路是CCL2/CCR2，在趨化因子CCR2的作用下單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞大量涌入，抑制小鼠趨化因子CCR2表達(dá)后進(jìn)行腎缺血再灌注，24 h后發(fā)現(xiàn)單核巨噬細(xì)胞向腎臟遷移明顯減少、腎損傷減輕[7]。在另一項(xiàng)研究中敲除CX3Cr1同樣可以防止損傷腎臟中單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[8]。表明腎臟巨噬細(xì)胞可促進(jìn)腎損傷并引起腎損傷后腎功能下降。大多研究認(rèn)為，激活巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生多種促炎因子如TNF-α、一氧化氮(NO)和誘生型一氧化氮合酶(iNOS)等，可加重急性期腎損傷。小鼠IRI后的24 h發(fā)現(xiàn)腎臟巨噬細(xì)胞中iNOS呈高表達(dá)，表明在腎臟疾病的早期主要以M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主[9]。Belliere等[10]在橫紋肌溶解所致的AKI的小鼠模型的第2天，檢測(cè)腎臟的巨噬細(xì)胞主要以F4/80low、CD11bhigh、Ly6bhigh、CD206low表達(dá)為主的M1型巨噬細(xì)胞，而在8 d后則主要是CD206高表達(dá)的抗炎型(M2型)巨噬細(xì)胞，表明在AKI早期M1型巨噬細(xì)胞具有致病作用。

促炎型巨噬細(xì)胞也參與慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展。Han等[11]在實(shí)驗(yàn)性抗腎小球基底膜腎炎模型中運(yùn)用巨噬細(xì)胞集落刺激因子(c-fms)抑制劑，結(jié)果顯示在第1、5天，腎組織中M1型巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子(TNF-α、NOS2、MMP-12、CCL2和IL-12)表達(dá)下降，表明使用c-fms抑制劑抑制了M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并減少相關(guān)炎性因子的產(chǎn)生。Fujita等[12]也同樣證實(shí)在抗腎小球基底膜性腎炎中M1型巨噬細(xì)胞促炎型細(xì)胞因子分泌增加。Cao等[13]通過(guò)使用c-fms抑制劑及應(yīng)激活化蛋白酶抑制劑耗損/滅沒(méi)巨噬細(xì)胞，阻礙了抗腎小球基底膜性新月體腎炎的發(fā)展。相比之下過(guò)繼轉(zhuǎn)移骨髓來(lái)源或NR8383巨噬細(xì)胞在早期加重了AKI。M1型巨噬細(xì)胞在抗腎小球基底膜腎炎小鼠模型中發(fā)揮了重要的作用。在大腸桿菌感染所致的小鼠腎盂腎炎模型中，腎臟F4/80巨噬細(xì)胞是來(lái)至腎小管的感染的感染源第1個(gè)接觸位點(diǎn)，在該模型中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞數(shù)量下降、中性粒細(xì)胞數(shù)量增加。隨后F4/80Int CD11b Hi(POP2)巨噬細(xì)胞增加，分析原因可能是為F4/80巨噬細(xì)胞直接參與清除感染，在AKI中具有相似的過(guò)程，但重要的區(qū)別是，其為無(wú)菌性的損傷[14]。

2 M2型巨噬細(xì)胞與腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

IRI早期主要以M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)為主，隨著病程進(jìn)展，逐漸轉(zhuǎn)換為促進(jìn)修復(fù)的M2型巨噬細(xì)胞。IRI小鼠腎臟內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生的原因有：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞，促進(jìn)抗炎型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子1促進(jìn)腎內(nèi)巨噬細(xì)胞向M2型極化；由凋亡細(xì)胞衍生的鞘氨醇-1-磷酸鹽同樣也能使IRI小鼠腎內(nèi)巨噬細(xì)胞向修復(fù)型極化?？傊?，AKI過(guò)程中巨噬細(xì)胞經(jīng)歷了表型的轉(zhuǎn)變。Lee等[9]在IRI和單側(cè)輸尿管梗阻腎病模型中已證實(shí)M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎、促進(jìn)組織修復(fù)的作用；此外，在IRI小鼠模型第六天通過(guò)免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)iNOS逐漸減少，Ⅰ型精氨酸酶(Arg-1)呈高表達(dá)。表明在AKI修復(fù)階段巨噬細(xì)胞向M2型極化。在IRI后期損耗巨噬細(xì)胞可抑制腎小管上皮細(xì)胞的增殖延遲修復(fù)過(guò)程，而輸入IL-4后M2型巨噬細(xì)胞加速腎臟的修復(fù)。以上研究結(jié)果均表明巨噬細(xì)胞參與了腎臟損傷的修復(fù)過(guò)程。Kim等[15]研究顯示，在氯膦酸鹽處理的小鼠體內(nèi)使用M2c巨噬細(xì)胞部分逆轉(zhuǎn)了纖維化的進(jìn)展，轉(zhuǎn)移M1型巨噬細(xì)胞并不影響纖維化；并且發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞從第3天的M1型為主逐漸轉(zhuǎn)變成第7天的以M2型為主；第7～28天Arg-1表達(dá)逐漸增高，M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)超過(guò)iNOS標(biāo)記的M1型巨噬細(xì)胞。表明在IRI后纖維化形成的過(guò)程中，M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮了更重要作用。在葡萄球菌感染的Myd88KO小鼠腎臟觀察到M2型巨噬細(xì)胞參與腎臟纖維化形成[16]。此外，M2型巨噬細(xì)胞能誘導(dǎo)血管生成，加快內(nèi)皮損傷的修復(fù)。Lin等[17]的研究表明，巨噬細(xì)胞衍生的Wnt7b信號(hào)可直接刺激上皮反應(yīng)及加速干細(xì)胞或祖細(xì)胞的更新，從而促進(jìn)IRI后腎臟修復(fù)。這證明抗炎型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)再生，減輕腎纖維化，恢復(fù)腎功能。然而，當(dāng)炎癥較重或炎癥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。阻礙巨噬細(xì)胞由促炎型向抗炎型轉(zhuǎn)變，有可能導(dǎo)致IRI后進(jìn)行性腎臟炎癥和纖維化[18]。

在橫紋肌溶解所致AKI小鼠模型中，用MRI對(duì)腎臟中M2型巨噬細(xì)胞表型標(biāo)記物CD163分子進(jìn)行探針定位，肌肉內(nèi)注射甘油促進(jìn)橫紋肌溶解小鼠模型腎臟內(nèi)初期炎癥反應(yīng)與M1型巨噬細(xì)胞比例升高；后期觀察到CD163表達(dá)升高，表明AKI后期M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)增加，參與腎臟修復(fù)。在人類橫紋肌溶解所致的AKI中，CD163巨噬細(xì)胞也被證明確實(shí)存在。Rubio等[19]研究表明，CD163在人類和小鼠體內(nèi)橫紋肌溶解所致的AKI具有重要作用，肌紅蛋白促進(jìn)炎癥早期M1的激活以及在后期向M2型轉(zhuǎn)換，血紅素氧合酶1及IL-10的釋放促進(jìn)了CD163的表達(dá)。肌紅蛋白派生的巨噬細(xì)胞可能導(dǎo)致纖維化過(guò)程中產(chǎn)生纖維介質(zhì)(結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、TGF-β)的分泌，促進(jìn)橫紋肌溶解AKI的進(jìn)展。此外，使用金色涂層氧化鐵納米粒子標(biāo)記CD163分子，通過(guò)MRI檢測(cè)其在腎臟的表達(dá)，結(jié)果提示M2型巨噬細(xì)胞參與橫紋肌溶解所致的腎損傷。CD163-接枝納米顆?？赡苡兄诖_定巨噬細(xì)胞亞群在其他炎性疾病中發(fā)揮的作用。

AKI時(shí)集落刺激因子1(CSF-1)主要來(lái)至于近端腎小管，其在腎小管上皮細(xì)胞以旁分泌或自分泌的方式結(jié)合其惟一受體CSF1R，并以此來(lái)調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞應(yīng)對(duì)損傷刺激。巨噬細(xì)胞CSF-1是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的一個(gè)重要物質(zhì)，缺乏該因子可減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞的增生和腎小管的修復(fù)。腎缺血再灌注及白喉毒素誘發(fā)的AKI小鼠模型中，在AKI的修復(fù)階段CSF-1可以刺激巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞增殖和極化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化來(lái)減少功能和結(jié)構(gòu)的恢復(fù)延遲，但同時(shí)也導(dǎo)致了腎纖維化的發(fā)生。因此，在AKI的恢復(fù)中，CSF-1是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞極化的關(guān)鍵因子[20]。在尿草酸鹽排泄過(guò)多小鼠模型的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)CSF-1可以顯著增加CD11b+F4/80+CD163+CD206high標(biāo)記的M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量來(lái)消除腎結(jié)晶[21]。Kizivat等[22]的研究也證實(shí)，在尿酸鹽排泄過(guò)多的大鼠模型，喂養(yǎng)I-精氨酸(I-arg)可以保護(hù)腎臟細(xì)胞免受氧化損傷，并且可維持正常的草酸代謝來(lái)防止草酸鈣結(jié)晶的形成，I-arg減少了腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)并且減少了自由基形成以及高尿酸血癥，而這兩個(gè)因素與腎臟結(jié)石的形成密切相關(guān)。

IL-4和IL-13具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化的作用，二者可激活JAK3/STAT6信號(hào)通路，這是AKI恢復(fù)的重要通路。白喉毒素所致腎損傷的大鼠模型中該受體主要表達(dá)于近端小管，可加重腎臟的纖維化。托法替尼，一種相對(duì)選擇性JAK3抑制劑，均可加重腎臟損傷使腎損傷恢復(fù)延遲，并促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)。Zhang等[23]在IRI小鼠模型中同時(shí)使用白喉毒素和托法替尼，托法替尼可抑制IL-4和IL-13產(chǎn)生，在它們的共同干預(yù)下小鼠腎功恢復(fù)延遲并且加重腎小管間質(zhì)纖維化，腎臟M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多，M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少。此外，抑制IL-4和IL-13的產(chǎn)生并不影響抗炎型M2c的表達(dá)，而是減少組織修復(fù)型M2a的表達(dá)。因此，IL-4和IL-13可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2a型極化來(lái)促進(jìn)AKI的恢復(fù)。在炎癥、腸道感染和自身免疫性疾病中IL-25能夠促進(jìn)TH2免疫反應(yīng)，是一個(gè)重要的免疫調(diào)節(jié)劑。Huang等[24]的研究中調(diào)查了IL-25對(duì)腎缺血再灌注損傷的影響，在IRI小鼠模型中使用IL-25后極大改善腎功能減少腎損傷的發(fā)生。此外，在血清及腎臟組織中均發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-5、IL-13表達(dá)增加，并促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向M2型極化。值得注意的是通過(guò)體外培養(yǎng)巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，IL-25促進(jìn)2型先天淋巴細(xì)胞(ILC2s)和2型多能祖細(xì)胞(MPP type2)產(chǎn)生大量的Th2細(xì)胞因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2極化，并且抑制了M1型巨噬細(xì)胞的激活。最后，過(guò)繼轉(zhuǎn)移的ILC2s和MPP type2至IRI小鼠體內(nèi)，不僅可以減少腎臟功能和組織學(xué)損傷，也能誘導(dǎo)腎臟中M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生?？傊?，以上研究結(jié)果表明，在IRI中IL-25可以增加ILC2、MPPtype2表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向修復(fù)型極化來(lái)防止、減輕腎臟損傷。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IL-25作為一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在阿霉素所致大鼠腎病模型中也可增加IL-4、IL-13的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，以發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[25]。

缺血/再灌注所致的腎臟損傷，神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子(Netrin-1)主要產(chǎn)生于腎小管上皮細(xì)胞，是一種抗炎分子，在急性和慢性炎性疾病中其能夠針對(duì)趨化因子和NF-κB信號(hào)來(lái)抑制單核細(xì)胞遷移。Netrin-1可能具有誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化的作用。Netrin-1轉(zhuǎn)基因小鼠顯示M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加與IL-13、IL-4、脾臟中Arg-1增加有關(guān)。此外，Netrin-1也可以通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR-γ)通路促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)，該通路是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的重要調(diào)節(jié)器。在Geng等[26]的研究中發(fā)現(xiàn)，旁分泌的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)對(duì)AKI的腎臟有保護(hù)作用，MSCs通過(guò)增加M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量減輕橫紋肌溶解所致的腎小管損傷和腎功能下降。M1型巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)輔助T細(xì)胞因子，包括TNF-α和干擾素γ(IFN-γ)，而M2型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)過(guò)氧化物酶誘導(dǎo)PPAR-γ激活。Wang等[27]研究證實(shí)，阿托伐他汀具有抗炎作用，在大鼠IRI模型中予以阿托伐他汀治療后發(fā)現(xiàn)TNF-α和IFN-γ表達(dá)降低，PPAR-γ表達(dá)增加，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，以減輕缺血再灌注后腎組織的損傷，減輕腎小管的病理改變。由此可知阿托伐他汀可能通過(guò)下調(diào)IRI大鼠體內(nèi)TNF-α、IFN-γ表達(dá)的同時(shí)上調(diào)PPAR-γ表達(dá)來(lái)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化。

總之，腎損傷時(shí)巨噬細(xì)胞為了應(yīng)對(duì)腎臟局部微環(huán)境改變而分化成不同的表型，不同的巨噬細(xì)胞表型在多種腎臟疾病進(jìn)展及預(yù)后中分別扮演了不同的角色。在腎損傷的早期主要是M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)及加重組織損傷；在疾病的后期M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)及纖維化形成的作用。通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的表型、功能、聚集、激活以促進(jìn)腎臟損傷的內(nèi)源性修復(fù)可能是腎臟疾病潛在的治療靶點(diǎn)。

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