我國應(yīng)用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征療效與安全性的Mate分析

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急性冠脈綜合征(ACS)是目前臨床心血管疾病最嚴(yán)重的疾病之一，也是當(dāng)今全球造成心血管疾病病人死亡增高的最主要因素之一。ACS發(fā)病機(jī)制中血小板的激活和聚集起著重要作用，因此抗血小板治療已經(jīng)成為防治ACS的關(guān)鍵性治療措施。氯吡格雷是一種前體藥物，在肝臟代謝酶的激活下轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x物才具有生物效應(yīng)[1]。 有研究表明，30%的病人對氯吡格雷存在藥物抵抗[2]，使得心血管不良事件復(fù)發(fā)等風(fēng)險增加。替格瑞洛是一種非前體抗血小板藥物，無須經(jīng)肝臟代謝激活直接發(fā)揮抗血小板作用[3]。2009年P(guān)LATO[4]研究中，亞洲受試者在替格瑞洛組和氯吡格雷組治療中比例小。盡管更多的資料表明，替格瑞洛與氯吡格雷相比，可能具有更好的臨床獲益，但其結(jié)論仍有待進(jìn)一步完善，在應(yīng)用替格瑞洛治療ACS病人的大型臨床試驗研究中我國病人所占比例較小。而本研究盡可能收集已發(fā)表的我國應(yīng)用替格瑞洛治療ACS病人的隨機(jī)對照試驗，采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評價和分析，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane中心臨床對照試驗注冊數(shù)據(jù)庫(CENTRAL)、CNKI、VIP、Wanfang、中文生物醫(yī)學(xué)會議文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(CMCA)，收集2009年1月1日—2017年5月28日替格瑞洛治療中國ACS病人療效的隨機(jī)對照試驗(單盲及雙盲均可)。英文檢索詞acute coronary syndrome、Miocardial infarction、ST segment elevation acute myocardial infarction、non ST segment elevation acute myocardial infarction、unstable angina pectoris、ticagrelor or AZD6104、clopidogrel。中文檢索詞為急性冠脈綜合征、心肌梗死、ST段抬高型急性心肌梗死、非ST段抬高型急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛、替格瑞洛、氯吡格雷。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①公開發(fā)表在國內(nèi)外各種期刊上關(guān)于我國應(yīng)用替格瑞洛治療ACS病人的隨機(jī)對照試驗(單盲及雙盲均可)，必須確保有隨訪時間。②ACS病人[不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)]，無論是否行PCI術(shù)，之前用過何種治療方法不限，不考慮性別、年齡、民族。③試驗組口服替格瑞洛，對照組口服氯吡格雷。兩組均聯(lián)合給予阿司匹林口服。④主要療效終點指標(biāo)為主要不良心臟事件發(fā)生率(包括心源性死亡、心肌梗死、支架血栓形成及血運重建、卒中等復(fù)合事件)，同時對心源性死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率分別進(jìn)行研究。安全性指標(biāo)為主要出血以及呼吸困難發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 剔除重復(fù)發(fā)表、資料不完整、動物實驗、實驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)； 沒有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的試驗。

1.3 資料提取 研究者獨立閱讀標(biāo)題和摘要，把不符合要求的文獻(xiàn)剔除。由兩名相互獨立的研究員從原始文獻(xiàn)中按預(yù)先設(shè)計的資料提取表格提取信息，如意見不統(tǒng)一時，協(xié)商解決。如果協(xié)商討論不能達(dá)成一致時，通過第三方仲裁解決。提取內(nèi)容包括：研究名稱、作者姓名以及聯(lián)系方式、出版日期、文獻(xiàn)來源以及文獻(xiàn)類型；研究方案、研究對象的一般特征、干預(yù)措施；隨訪時間；試驗終點的檢測方法等。

1.4 質(zhì)量評價 隨機(jī)對照試驗評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價工具。主要包括6個方面：隨機(jī)分配方法；分配方案隱藏；是否采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告研究結(jié)果(研究報告是否提示無選擇性報告結(jié)果)；其他偏倚來源(提前終止研究、基線不平衡)。針對每一項研究結(jié)果，對上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。首先對各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，用RevMan5.3軟件計算統(tǒng)計學(xué)結(jié)果為P>0.1，I2≤50%，認(rèn)為具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行META分析。當(dāng)P≤0.1，I2>50%，首先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，如設(shè)計方案、測量方法、年齡、性別、對照選擇等因素是否一致，由這些原因?qū)е碌目捎脕喗M分析，若經(jīng)過這些方法分析處理后多個研究結(jié)果仍然有異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制漏斗圖分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，檢出相關(guān)英文文獻(xiàn)96篇，中文文獻(xiàn)100篇。經(jīng)閱讀題目、摘要、全文和質(zhì)量評價后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入19篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)[5-23]進(jìn)行Mate分析，共4 805例受試者。替格瑞洛組24 05例，氯吡格雷組2 400例。納入研究的一般情況和質(zhì)量評估見表1。

表1 納入研究的一般情況和質(zhì)量評價

2.2 Mate分析結(jié)果

2.2.1 主要不良心臟事件發(fā)生率的比較 19項研究[5-23]報道了主要不良心臟事件發(fā)生率，研究間無明顯異質(zhì)性(χ2=17.93，P=0.46，I2= 0%)，用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率高于替格瑞洛組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.46，95%CI0.38～0.55，P<0.000 01)，詳見表2。采用亞組分析探討不同隨訪時間下，替格瑞洛與氯吡格雷在治療ACS病人中主要不良心臟事件發(fā)生率的比較。按隨訪時間分為3個月的短期隨訪和3個月～12個月中長期隨訪。結(jié)果顯示：與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組在≤3個月的短期隨訪(OR=0.34，95%CI0.25～0.47，P<0.000 01)以及3個月～12個月中長期隨訪(OR=0.54，95%CI0.42～0.68，P<0.000 01)主要不良心臟事件發(fā)生率降低。選取的研究無異質(zhì)性。漏斗圖顯示基本對稱，可認(rèn)為無明顯發(fā)表偏倚。詳見圖1、圖2。

圖1 隨訪期間替格瑞洛組與氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率比較的Meta分析

圖2 替格瑞洛組與氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率比較的漏斗圖

2.2.2 心源性死亡發(fā)生率的比較 12項研究[5-9，11-12，18-21，23]報道心源性死亡發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(χ2=2.29，P=1.00，I2= 0%)，用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組心源性死亡發(fā)生率較低(OR=0.47，95%CI0.30～0.74，P=0.001)。詳見表2。

2.2.3 心肌梗死發(fā)生率的比較 18項研究[5-16，18-23]報道了心肌梗死發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(χ2=3，P=1.00，I2= 0%)，通過固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析結(jié)果提示：試驗組與對照組相比，試驗組的心肌梗死發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.41，95%CI0.27～0.63，P<0.000 1)，詳見表2。按納入研究中氯吡格雷負(fù)荷劑量分為300 mg和600 mg，替格瑞洛負(fù)荷劑量均為180 mg。根據(jù)氯吡格雷負(fù)荷劑量不同，亞組分析顯示：氯吡格雷負(fù)荷劑量為300 mg時，替格瑞洛組心肌梗死發(fā)生率比氯吡格雷組降低(OR=0.44，95%CI0.26～0.77，P=0.004)。氯吡格雷負(fù)荷劑量為600 mg時，替格瑞洛組心肌梗死發(fā)生率與氯吡格雷組差別無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.44，95%CI0.19～1.06，P=0.07)。納入研究均無異質(zhì)性。詳見圖3。

圖3 氯吡格雷不同負(fù)荷劑量對替格瑞洛組與氯吡格雷組心肌梗死發(fā)生率的影響

2.2.4 卒中發(fā)生率的比較 8項研究[5，8，10-11，15，17-18，21]報道了卒中發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(χ2=2.37，P=0.94，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：氯吡格雷組與替格瑞洛組卒中發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.75，95%CI0.34～1.66，P=0.48)。詳見表2。

2.2.5 主要出血發(fā)生率的比較 12項研究[5，7，8，10-11，13，16-21]報道了主要出血(危及生命、致死性的出血事件)發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(χ2=2.61，P=0.99，I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型分析示：替格瑞洛組與氯吡格雷組主要出血發(fā)生比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.23，95%CI0.79～1.94，P=0.36)。詳見表2。

2.2.6 呼吸困難發(fā)生率的比較 12項研究[6-10，14，16，18，20-23]報道了呼吸困難發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(χ2=10.82，P=0.46，I2= 0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.29，95%CI1.64～3.20，P<0.000 01)。詳見表2。

表2 替格瑞洛組與氯吡格雷組各結(jié)局指標(biāo)分析結(jié)果

3 討 論

替格瑞洛是新一代具有更快、更強的抑制血小板聚集的藥物。PLATO試驗[4]結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能顯著性地降低心血管事件風(fēng)險以及卒中發(fā)生率，且不增加總體的大出血發(fā)生率，但增加了呼吸困難發(fā)生率。本研究對納入的19篇文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價，評價4 805例ACS病人。Meta分析結(jié)果顯示：與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療ACS的主要不良心臟事件(短期以及中長期)、心源性死亡、心肌梗死發(fā)生率明顯降低。本研究亞組分析顯示180 mg負(fù)荷劑量的替格瑞洛與負(fù)荷劑量300 mg氯吡格雷相比能減少心肌梗死發(fā)生。提示替格瑞洛在治療ACS中有較強的優(yōu)勢，療效可靠。ONSET/OFFSET[24]研究結(jié)果顯示治療冠心病病人中替格瑞洛比氯吡格雷具有更快更強的抗血小板作用，口服能夠快速吸收并很快達(dá)到血藥濃度峰值，對血小板聚集的抑制率可達(dá)到80%以上，這種強的抑制作用在維持期持續(xù)存在。以上機(jī)制或許與替格瑞洛減少心臟不良事件有關(guān)。安全性分析顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛未增加主要出血發(fā)生率。PLATO亞裔受試者回顧性分析顯示[25]，將其研究的受試者分為亞洲組(1 106例)和非亞洲組(17 515例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與氯吡格雷相比，替格瑞洛在兩組中均未增加主要出血發(fā)生率，這與本研究結(jié)果相似。但是本研究納入文獻(xiàn)中有15項研究[5-7，9-11，13-14，16，18-23]報道了替格瑞洛治療我國ACS病人的非主要出血事件(需要醫(yī)學(xué)輕微干預(yù)或不干預(yù)止血或治療的出血事件)發(fā)生率高于氯吡格雷，因此在治療前仍需嚴(yán)格評估出血風(fēng)險。替格瑞洛治療ACS病人過程中呼吸困難發(fā)生率增加，這可能與抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷，從而使血腺苷濃度增加，通過刺激肺迷走神經(jīng)C纖維導(dǎo)致呼吸困難有關(guān)[26]。因此在服用替格瑞洛過程中要密切關(guān)注呼吸困難發(fā)生情況。本次Meta分析的局限性包括：①本次納入的隨機(jī)對照病例偏少；②有些并沒有具體描述隨機(jī)方法、盲法和分配隱藏；③各研究間平均年齡、病人基礎(chǔ)疾病及病程基線水平也有所不同；④各研究用藥時間、劑量有差別。

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