150例圍產(chǎn)期缺鐵性貧血應(yīng)用生血寧片致不良反應(yīng)報告Δ

陳 婷，張秋萍，龔善初，吳艷華，霍 霞

(深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院藥劑科，廣東 深圳 518019)

妊娠期婦女因自身病理生理原因易發(fā)生缺鐵性貧血，2014年中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》推薦選用鐵劑進(jìn)行治療[1-3]，但因其易發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)[4]，故臨床常使用對胃腸道刺激較小的中成藥，如生血寧片。生血寧片的原料為蠶砂提取物，主要成分為葉綠素及其衍生物，而葉綠素衍生物有促進(jìn)造血功能的作用[5-6]。目前對生血寧片安全性的研究較少，尤其缺乏其用于妊娠期婦女的安全性研究數(shù)據(jù)?，F(xiàn)對深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院(以下簡稱“我院”)上報的圍產(chǎn)期缺鐵性貧血患者服用生血寧片所致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報告進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

2015年7月—2017年5月我院上報的圍產(chǎn)期缺鐵性貧血患者服用生血寧片所致ADR報告共150例。采用回顧性方法，對ADR的一般情況、患者年齡、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析。根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心編譯的《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》，對ADR報告進(jìn)行分類。納入標(biāo)準(zhǔn)：宮內(nèi)妊娠；確診為缺鐵性貧血，血紅蛋白<110 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他妊娠合并癥者；藥物過敏史者；同時服用其他藥物者。

2 結(jié)果

2.1 ADR報告的一般情況

150例ADR報告中，2015年7—12月32例，占21.33%；2016年63例，占42.00%；2017年1—5月55例，占36.67%。本研究共納入確診為圍產(chǎn)期缺鐵性貧血并服用生血寧的患者900例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%。

2.2 發(fā)生ADR患者的年齡分布

150例發(fā)生ADR患者的年齡為22～38歲，其中<25歲者7例(占4.67%)，25～30歲者89例(占59.33%)，>30～35歲者34例(占22.67%)，>35歲者20例(占13.33%)。

2.3 ADR發(fā)生時間分布

150例ADR中，服用生血寧片后≥30 d后發(fā)生的最多，為68例(占45.33%)；其次為用藥后≤3 d，為61例(占40.67%)；用藥后7～15 d發(fā)生的21例(占14.00%)。

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

生血寧片所致ADR主要累及消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為便秘、大便性狀改變，如變黑色或褐色，見表1。無嚴(yán)重的ADR，均為一般的ADR，其中，新的一般ADR包括便秘、大便性狀改變、尿黃及口渴，共142例，占94.67%。

表1 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 1 ADR involved organs and (or) systems and major clinical manifestations

2.5 生血寧片引發(fā)ADR的關(guān)聯(lián)性評價

圍產(chǎn)期患者自身孕激素水平及食物在胃腸道滯留時間較長也是導(dǎo)致便秘的因素[7]。但根據(jù)廣東省《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測手冊》的判定標(biāo)準(zhǔn)、廣東省ADR中心監(jiān)測平臺對使用生血寧片與ADR發(fā)生的關(guān)聯(lián)性評價，150例ADR中，“很可能”86例(占57.33%)，“可能”64例(占42.67%)。

2.6 發(fā)生ADR患者的原患疾病和既往藥物過敏史

150例患者均為輕度缺鐵性貧血。23例既往有青霉素、磺胺類藥物及茵梔黃制劑過敏史，50例藥物過敏史不祥，其余均無既往藥物過敏史。

2.7 引發(fā)ADR的給藥劑量、聯(lián)合用藥及轉(zhuǎn)歸

生血寧片的給藥劑量為1日4片或6片，1日分2次或3次口服，無超劑量用藥現(xiàn)象。150例ADR報告中，僅20例與碳酸鈣D3片聯(lián)合應(yīng)用，其余均單獨(dú)給藥。經(jīng)過停藥或從飲食上改善后，ADR癥狀得到治愈或緩解。

3 討論

3.1 生血寧片的臨床應(yīng)用原理

生血寧片主要用于缺鐵性貧血屬氣血兩虛證的患者，目前廣泛用于兒童、老年人及妊娠期婦女缺鐵性貧血的治療。其主要原料為蠶砂提取物，蠶砂性溫、味甘辛，入肝脾經(jīng)，具有清熱祛風(fēng)、利濕化濁、活血通絡(luò)及鎮(zhèn)靜安神等功效。中醫(yī)理論認(rèn)為，祛風(fēng)利濕奏健脾之功、活血通絡(luò)奏化疲升血之效，故蠶砂有啟脾運(yùn)、資化源和斂肝養(yǎng)血的功效[8]。

3.2 生血寧片引發(fā)ADR的原因分析

3.2.1 藥源性因素：150例ADR報告中，130例無聯(lián)合用藥現(xiàn)象，故可排除藥物相互作用導(dǎo)致ADR。生血寧片成分為單一的蠶沙提取物，排除藥物輔料導(dǎo)致ADR。

3.2.2 年齡因素：150例ADR報告中，25～30歲者最多，共89例(占59%)，平均發(fā)病年齡為28.7歲，可能與女性生育年齡分布相關(guān)。故可建議臨床醫(yī)師針對該年齡段患者適當(dāng)減量[9]，但不能排除納入對象的偏倚。

3.2.3 個體因素：根據(jù)生血寧片說明書及原始ADR報表，該藥在臨床應(yīng)用并未超量，均按說明書給予常規(guī)推薦劑量，表明該藥的ADR可能與患者的個體因素有關(guān)[10]，可進(jìn)一步對個體差異的具體因素進(jìn)行研究。

3.2.4 妊娠期藥動學(xué)變化：由于妊娠期患者生理性的改變，導(dǎo)致藥物的吸收、分布、代謝和排泄受影響。(1)藥物吸收的變化。性激素水平升高導(dǎo)致腸蠕動減弱，對藥物的耐受性降低；心排出量的增加使胃腸道血流速率增加，藥物的吸收增加。(2)藥物分布的變化。血容量的增加使表觀分布容積增加；血漿蛋白結(jié)合率降低使血漿半衰期延長，藥物在體內(nèi)停留時間延長。(3)藥物代謝的變化。主要是肝臟血流量與代謝酶的變化，影響經(jīng)肝臟代謝的藥物及需代謝酶參與轉(zhuǎn)化的藥物。(4)藥物排泄的變化。藥物的腎排瀉取決于腎小球?yàn)V過、腎小管的分泌和重吸收，妊娠期間，腎小球?yàn)V過率發(fā)生變化，不同藥物或同一藥物不同個體間腎清除率變化存在的差異性源于藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變，但目前缺乏這方面的研究資料[4，11]。上述藥動學(xué)變化將影響生血寧片在圍產(chǎn)期婦女體內(nèi)的轉(zhuǎn)化，可能導(dǎo)致ADR發(fā)生概率增加。

3.2.5 生血寧片說明書標(biāo)注簡單：生血寧片說明書與普遍中成藥說明書一樣，都存在以下問題[12-13]。(1)ADR標(biāo)注過于簡單，即對ADR的描述過于簡單，多未提供發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度及處理辦法等內(nèi)容，可能會誤導(dǎo)患者中成藥無不良反應(yīng)，從而造成藥物濫用，導(dǎo)致ADR頻發(fā)。如生血寧片說明書中ADR標(biāo)注僅為“少數(shù)患者用藥后可堿上腹不適、惡心；個別患者大便次數(shù)增多，出現(xiàn)皮疹”。而本研究結(jié)果顯示，生血寧片的ADR較多，發(fā)生率達(dá)16.67%，常累及消化系統(tǒng)。(2)禁忌證尚不明確。中成藥應(yīng)遵循辨證施治原則，只有藥證相符，才能起到治療作用。因此，做好中成藥上市前的藥理、毒理分析和藥物試驗(yàn)，并辨證施治，是減少新的ADR的關(guān)鍵。

3.2.6 開具醫(yī)師：中成藥本應(yīng)辨證施治，但調(diào)查結(jié)果顯示，目前70%的中成藥處方出自西醫(yī)師，由于目前西醫(yī)師對中藥不夠了解，對中醫(yī)辨證論治更是理解不深，只根據(jù)藥名望文生義地選取藥物，并不了解其復(fù)雜的組方及所含的化學(xué)成分，對藥名、規(guī)格、用法和用量也不十分清楚，導(dǎo)致開出的中成藥不對癥、療效不能保證[14]。目前，我院生血寧片也都由西醫(yī)師開具，其常根據(jù)說明書描述的癥狀給藥，很難做到“熱則寒之，寒則熱之，虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之”的治療原則，故可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

3.2.7 常見累及器官和(或)系統(tǒng)及其原因：生血寧片主要累及消化系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為便秘，大便性狀改變，如變黑色或褐色。該藥主要成分的結(jié)構(gòu)與人體血紅素結(jié)構(gòu)相似，易于腸黏膜上皮細(xì)胞吸收，可能是其常累及消化系統(tǒng)的原因[15]。

3.3 生血寧片致ADR案例分析

某25歲女性患者，第1胎0產(chǎn)，妊娠周期14+2周，胎位為左枕前位待產(chǎn)，因輕度缺鐵性貧血于門診治療，給予生血寧片0.5 g，1日2次，口服。1個月后，患者再次就診并自述于服藥3 d后出現(xiàn)大便性狀變墨綠色，大便次數(shù)無變化，于是自行停藥，停藥后無不適。經(jīng)詢問病史，患者既往無其他疾病，無藥物過敏史，無聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，復(fù)查血常規(guī)結(jié)果顯示無明顯改善。依據(jù)上述癥狀，結(jié)合生血寧片說明書，根據(jù)廣東省《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測手冊》分析，考慮可能為生血寧片引起的ADR。本案例中，患者使用生血寧片出現(xiàn)大便性狀變墨綠色，可及時停藥并換用其他替代藥物，以免影響治療，導(dǎo)致療效不佳。

綜上所述，生血寧片雖被臨床證明對缺鐵性貧血有顯著療效[5]，且ADR程度輕微，對原患疾病無明顯影響。但在實(shí)際應(yīng)用中，其ADR發(fā)生率仍較高[16]，會對患者造成困擾，影響治療的依從性。因此，有必要及早預(yù)防，安全、有效地使用生血寧片，減少ADR的發(fā)生。

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