地芪固本口服液對(duì)慢性丙型肝炎抗病毒治療患者生活質(zhì)量的影響Δ

楊麗寧，張文杰，要林青，李 靜，張 鑫，王愛軍，向 蓉，施有琴，吳玉瓊

(1.甘肅省第二人民醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅省第二人民醫(yī)院肝病科，甘肅 蘭州 730000)

丙型病毒性肝炎主要經(jīng)血液傳播，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，對(duì)患者的健康和生命危害極大[1-2]。聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林仍是目前我國(guó)慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)的主要抗病毒治療方案[3]，但在治療過(guò)程中，幾乎所有患者都有不同程度的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為貧血、頭痛、失眠、食欲減退及白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等，嚴(yán)重者甚至發(fā)生抑郁癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使患者治療依從性降低，導(dǎo)致抗病毒藥劑量減少或療程縮短，達(dá)不到抗病毒的目的[4-8]。地芪固本口服液(批準(zhǔn)文號(hào)：甘藥制字Z12002211，原名：固本養(yǎng)血口服液)是甘肅省第二人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)方研制的院內(nèi)制劑，前期研究結(jié)果表明，該藥聯(lián)合化療可明顯提高中晚期惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量[9]。本研究探討了地芪固本口服液對(duì)CHC抗病毒治療患者生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2013年8月—2015年7月我院收治的CHC患者189例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2004年《丙型肝炎防治指南》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲；HCV RNA含量≥1×103copies/ml；處于肝功能代償期；半年內(nèi)未應(yīng)用過(guò)干擾素治療；血常規(guī)正常；患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型病毒性肝炎或人類免疫缺陷病毒感染者；入組時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥10倍正常值(0～40 U/L)上限和(或)總膽紅素≥5倍正常值(2～21 μmol/L)上限者；伴有心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道等嚴(yán)重原發(fā)病者；西醫(yī)診斷為重型肝炎(含急性、亞急性及慢性重型肝炎)者；不能配合治療者；長(zhǎng)期酗酒、吸毒而未戒斷者；正在參加其他藥物的臨床試驗(yàn)者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者；納入后未按規(guī)定用藥或無(wú)任何隨訪記錄者；非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，影響有效性和安全性判斷者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組95例和對(duì)照組94例。觀察組患者中，男性49例，女性46例；平均年齡(42.71±15.12)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(25.34±8.62) kg/m2；肝硬化(代償期)32例；平均CHC病程(11.66±6.74)年；平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)(6.82±2.51)×109/L；平均血清HCV RNA含量(log值)(5.81±1.42)；HCV 1b型72例。對(duì)照組患者中，男性44例，女性50例；平均年齡(45.22±14.67)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.93±7.81) kg/m2；肝硬化(代償期)28例；平均CHC病程(10.25±7.28)年；平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)(7.13±1.93)×109/L；平均血清HCV RNA含量(log值)(6.02±1.53)；HCV 1b型60例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均給予聚乙二醇干擾素α-2a注射液(規(guī)格：180 μg/0.5 ml)180 μg， 1周1次，皮下注射；口服利巴韋林片(規(guī)格：1片0.1 g)1日1 000 mg(體質(zhì)量<75 kg)，或者1日1 200 mg(體質(zhì)量>75 kg)，分3次服用。觀察組患者加用地芪固本口服液(規(guī)格：250 ml/瓶)，1次50 ml，1日2次，口服。兩組患者的療程均為48周，治療結(jié)束后隨訪24周。參考《丙型肝炎防治指南》[1]和《慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治療專家共識(shí)》[2]對(duì)治療過(guò)程中的不良反應(yīng)進(jìn)行處理。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

采用由Younossi等[3]于1999年設(shè)計(jì)的特異性量表——慢性肝炎問(wèn)卷(chronic liver diease questionnaire，CLDQ)和簡(jiǎn)明健康調(diào)查表(the MOS item short from health survey，SF-36)[4,10]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量。由5名肝病專家在治療前，治療第4、12、24、36及48周，治療結(jié)束停藥后12、24周，進(jìn)行開放式問(wèn)卷評(píng)分，測(cè)試時(shí)要求患者情緒穩(wěn)定、積極合作。現(xiàn)場(chǎng)發(fā)放及回收問(wèn)卷。CLDQ中共29個(gè)問(wèn)題，評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的6個(gè)維度，包括腹部癥狀(abdominal symptoms，AS)、疲勞(fatigue，F(xiàn)A)、全身癥狀(systemic symptoms，SS)、活動(dòng)(activity，AC)、情感職能(emotional function，EF)和焦慮(worry, WO)。由于肝移植尚未在我國(guó)獲得很好的普及，故將問(wèn)題中“能否獲得供肝”改為“能否獲得很好的治療”[5]，每個(gè)條目有7種回答，對(duì)應(yīng)1～7分，得分越低表明該項(xiàng)目涉及的生活質(zhì)量越差，反之越高。SF-36有36個(gè)條目，評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的8個(gè)維度，包括生理功能(physical functioning，PF)、生理職能(role-physical，RP)、軀體疼痛(bodily pain，BP)、總體健康(general health，GH)、活力(vitality，VT)、社會(huì)功能(social functioning，SF)、情感職能(role-emotional，RE)及精神健康(mental health，MH)，每個(gè)條目0～100分，分值越高表明生活質(zhì)量越高。治療前評(píng)分為基線水平。

1.4 數(shù)據(jù)處理

(1)數(shù)據(jù)集：療效指標(biāo)的分析采用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。安全性指標(biāo)分析均采用全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。(2)脫落病例/缺失數(shù)據(jù)處理：對(duì)脫落病例要記錄脫落的主要原因，對(duì)于隨機(jī)化后至少接受1次治療且至少有1次完整的療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的均按照末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)進(jìn)行處理。(3)違背方案數(shù)據(jù)的處理：存在可能影響試驗(yàn)結(jié)果的違背方案的患者數(shù)據(jù)，均予以剔除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CLDQ評(píng)分比較

(1)縱向結(jié)果：①對(duì)照組患者治療期間的CLDQ各維度平均評(píng)分低于基線水平(第48周的AS、EF評(píng)分除外)和治療結(jié)束后；治療早期(24周之前)評(píng)分低于治療后期(24周之后)，尤其是第12、24周的評(píng)分最低，與基線水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(AS評(píng)分除外)；治療后期評(píng)分逐漸升高，治療第48周的評(píng)分明顯高于第12、24周，且基本恢復(fù)至基線水平，與基線水平比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但AS評(píng)分明顯高于基線水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；停藥后各維度評(píng)分逐漸提高，均高于基線和治療期間評(píng)分，尤其與治療早期(24周之前)和治療第48周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(EF、AS評(píng)分除外)；治療結(jié)束停藥后12與24周評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AS評(píng)分隨著治療的進(jìn)行逐漸升高，治療第48周、治療結(jié)束停藥后12、24周評(píng)分與基線水平[(5.20±1.77)分]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FA、AC和SS評(píng)分在治療第4周明顯下降，與基線水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。WO、FA評(píng)分在停藥后12周明顯升高，與基線水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SS評(píng)分在停藥后24周明顯高于基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②觀察組患者各維度平均評(píng)分的變化趨勢(shì)與對(duì)照組類似，不同的是，觀察組患者的FA評(píng)分在治療第48周、AC和EF評(píng)分在治療結(jié)束停藥后12周明顯升高，與基線水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)橫向結(jié)果：觀察組患者CLDQ各維度平均評(píng)分在治療期間及治療結(jié)束停藥后均高于對(duì)照組(治療第4周的SS評(píng)分除外)，EF評(píng)分自治療第4周起、AC和SS評(píng)分自治療第12周起、FA評(píng)分自治療第24周起、WO評(píng)分自治療第48周起明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者各時(shí)間點(diǎn)AS評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者CLDQ各維度平均評(píng)分隨時(shí)間變化情況見圖1。

A.FA評(píng)分；B.AC評(píng)分；C.EF評(píng)分；D.AS評(píng)分；E.SS評(píng)分；F.WO評(píng)分A.FA score；B.AC score；C.EF score；D.AS score；E.SS score；F.WO score圖1 兩組患者CLDQ各維度平均評(píng)分隨時(shí)間變化情況Fig 1 Average scores of different dimensions of CLDQ in two groups changed with time

2.2 兩組患者SF-36評(píng)分比較

(1)縱向結(jié)果：①對(duì)照組患者SF-36各維度平均評(píng)分在治療期間低于基線水平，自治療第4周開始明顯下降(GH、SF和RE評(píng)分除外)，在治療第12～24周降至最低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療第24周后逐漸升高，至治療結(jié)束停藥后48周時(shí)仍低于基線水平，尤其PF、VT和RP評(píng)分與基線水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；停藥后24周各維度平均評(píng)分較治療期間明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與基線水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②觀察組患者各維度平均評(píng)分的變化趨勢(shì)與對(duì)照組類似，不同的是，觀察組患者治療期間平均評(píng)分雖有下降，但與基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(BP、PF評(píng)分除外)；治療第48周，各維度平均評(píng)分高于或接近基線水平，與基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，高于治療第12周或24周的最低值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；停藥后12周，各維度平均評(píng)分高于治療期間，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但與基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(GH、VT評(píng)分除外)；停藥后12周，GH、VT平均評(píng)分明顯高于基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；停藥后12與24周各維度平均評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)橫向結(jié)果：觀察組患者各時(shí)間點(diǎn)的SF-36各維度平均評(píng)分均高于對(duì)照組，GH、PF、VT和RP評(píng)分自治療第4周起，MH評(píng)分自治療第24周起，SF和RE評(píng)分自治療第12周起明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者各時(shí)間點(diǎn)BP評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者SF-36各維度平均評(píng)分隨時(shí)間變化情況見圖2。

A.GH評(píng)分；B.MH評(píng)分；C.PF評(píng)分；D.BP評(píng)分；E.VT評(píng)分；F.SF評(píng)分；G.RP評(píng)分；H.RE評(píng)分A.GH score；B.MH score；C.PF score；D.BP score；E.VT score；F.SF score；G.RP score；H.RE score圖2 兩組患者SF-36各維度平均評(píng)分隨時(shí)間變化情況Fig 2 Average scores of different dimensions of SF-36 in two groups changed with time

3 討論

CHC在遷延不愈的發(fā)展過(guò)程中，患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(health related quality of life，HRQOL)受到很大影響，抗病毒治療過(guò)程中的發(fā)熱、流感樣癥狀、抑郁、疲勞、腹部癥狀及貧血等不良反應(yīng)加重了HRQOL的下降，從而影響了抗病毒治療的依從性和病毒學(xué)應(yīng)答率。因此，HRQOL已被廣泛用于評(píng)價(jià)慢性肝病發(fā)展史及臨床療效[6-8，11]。尤其在當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)模式的趨勢(shì)下，對(duì)CHC的治療目標(biāo)不僅限于傳統(tǒng)的臨床和生物學(xué)指標(biāo)，更應(yīng)包括HRQOL評(píng)估[12]。國(guó)內(nèi)外的CHC相關(guān)指南也已明確將提高CHC患者的生活質(zhì)量作為治療目的之一[1，13]。

地芪固本口服液是根據(jù)“扶正培本、扶正祛邪”的中醫(yī)理論研制而成，方中熟地、黃芪和黨參以補(bǔ)氣養(yǎng)血為主，輔以女貞子、枸杞、制首烏及炙山萸肉補(bǔ)肝益腎，茯苓、山藥益氣健脾，白芍養(yǎng)血斂陰，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，大棗益氣養(yǎng)血，諸藥合用，共奏補(bǔ)血益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肝益腎健脾之功，達(dá)到固本扶正的目的。本研究結(jié)果顯示，CHC患者抗病毒治療過(guò)程中的生活質(zhì)量明顯降低，低于基線水平，治療早期較治療后期低，治療第12～24周達(dá)到最低水平，治療結(jié)束停藥后逐漸恢復(fù)或高于基線水平，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7，14]。觀察組患者CLDQ各維度平均評(píng)分在治療期間及治療結(jié)束停藥后均高于對(duì)照組(治療第4周SS評(píng)分除外)，EF評(píng)分自治療第4周起、AC和SS評(píng)分自治療第12周起、FA評(píng)分自治療第24周起、WO評(píng)分自治療第48周起明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者各時(shí)間點(diǎn)的SF-36維度平均評(píng)分均高于對(duì)照組，GH、PF、VT和RP評(píng)分自治療第4周起，MH評(píng)分自治療第24周起，SF和RE評(píng)分自治療第12周起明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者在治療后期恢復(fù)較快，治療結(jié)束時(shí)已恢復(fù)至基線水平，在治療結(jié)束停藥后24周高于基線水平。表明以聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林方案為基礎(chǔ)治療時(shí)，采用地芪固本口服液進(jìn)行干預(yù)性治療，能夠改善患者的生活質(zhì)量，與其他研究結(jié)果相似[9，15]。

綜上所述，地芪固本口服液可明顯改善CHC患者抗病毒治療過(guò)程中的生活質(zhì)量(AS、BP除外)，但其對(duì)生活質(zhì)量改善與病毒學(xué)應(yīng)答率的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

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