長期使用質(zhì)子泵抑制劑對老年患者骨代謝和骨密度的影響

杜繡琳

(上海郵電醫(yī)院藥劑科，上海 200040)

質(zhì)子泵抑制劑是臨床上常用的藥物，可以通過抑制H+-K+-ATP酶，進(jìn)而抑制胃酸的分泌，對胃潰瘍、反流性食管炎患者療效顯著[1-3]。近些年，質(zhì)子泵抑制劑的使用呈增長趨勢[4-5]，然而長期使用質(zhì)子泵抑制劑可以改變胃腸道菌群平衡[6]，可影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。研究顯示長期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致住院患者艱難梭狀芽孢桿菌感染率增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者住院時間和住院費(fèi)用增加[7-8]。最近的研究顯示長期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，其機(jī)制可能是通過抑制營養(yǎng)液中鈣等骨代謝相關(guān)指標(biāo)的吸收[9]。但也有研究表明長期使用質(zhì)子泵抑制劑并不影響患者骨密度(BMD)和骨代謝水平[10]。目前，相關(guān)研究是相互矛盾的。因此有必要對此進(jìn)行進(jìn)一步探討。本研究旨在探討長期使用質(zhì)子泵抑制劑對老年患者骨代謝和BMD的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性收集上海郵電醫(yī)院2015年1—12月收治的因反流性食管炎需長期服用質(zhì)子泵抑制劑的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)反流性食管炎；(2)年齡≥60歲；(3)需服用質(zhì)子泵抑制劑≥12個月；(4)同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤；(2)甲狀腺功能不全；(3)血液系統(tǒng)疾病；(4)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病；(5)預(yù)計生存期不足6個月；(6)肝腎等臟器功能不全；(7)既往有急性腦梗死等重大心血管疾??；(8)長期臥床；(9)骨質(zhì)疏松需服用鈣劑等影響B(tài)MD和骨代謝藥物的患者；(10)服用雌激素的女性患者；(11)垂體、丘腦等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?12)6個月內(nèi)曾服用質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、抑酸藥、乳果糖和胃動力藥；(13)研究期間放棄治療、失訪或轉(zhuǎn)院；(14)因病情變化需停止研究的患者；(15)其他重大疾病。研究期間根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入因反流性食管炎需長期服用質(zhì)子泵抑制劑的患者50例作為觀察組，同期收集50例年齡和性別匹配的健康老年人作為對照組。所有研究對象對本研究均知情同意并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 觀察組患者入院后給予奧美拉唑膠囊(常州四藥制藥有限公司)20 mg口服，1次/天，持續(xù)6個月。對照組給予安慰劑口服。測定治療前后兩組研究對象BMD、降鈣素(CT)、堿性磷酸酶(AP)、骨鈣素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和Ⅰ型膠原羧基末端肽(CCTP-I)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件完成數(shù)據(jù)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組研究對象BMD等計量資料之間的差異采用獨(dú)立樣本t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；兩組研究對象性別等計數(shù)資料采用χ2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較 兩組研究對象性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和合并癥等一般資料比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見表1。

2.2 治療前后BMD水平的比較 入組時，兩組患者股骨頸BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(0.80±0.10vs0.79±0.09 g·cm-2,P=0.708)。3個月和6個月時，觀察組股骨頸BMD均顯著低于對照組[(0.73±0.10vs0.82±0.09 g·cm-2,P=0.000)和(0.68±0.11vs0.79±0.09 g·cm-2,P=0.000)]。見圖1。

圖1 兩組治療前后BMD水平的比較

2.3 CT和OC水平的比較 兩組研究對象入組時CT和OC均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。6個月時，觀察組CT和OC均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023和P=0.001),具體數(shù)據(jù)見表2。

2.4 AP和TRAP-5b水平的比較 兩組研究對象AP和TRAP-5b入組時和6個月時均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見表3。

2.5 TGF-β1和CCTP-I水平的比較 入組時，兩組TGF-β1和CCTP-I均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。6個月時，與對照組比較，觀察組TGF-β1水平顯著降低(P=0.000)；CCTP-I顯著升高(P=0.008),具體數(shù)據(jù)見表4。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組CT和OC水平的比較

表3 兩組AP和TRAP-5b水平的比較

表4 兩組TGF-β1和CCTP-I水平的比較

3 討論

雖然2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局指出，長期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，進(jìn)而導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加，但質(zhì)子泵抑制劑仍然是醫(yī)院最常用的藥物之一，關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑長期是否會影響B(tài)MD和骨代謝一直是比較有爭議的話題。為探討質(zhì)子泵對骨代謝的影響，2017年Targownik等[11]研究納入了52例長期使用(5年)質(zhì)子泵抑制劑的患者52例和5年內(nèi)不使用質(zhì)子泵抑制劑的志愿者，結(jié)果顯示兩組研究對象BMD和骨代謝水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2012年Targownik等[12]研究顯示雖然長期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者基礎(chǔ)BMD水平較未使用質(zhì)子泵抑制劑的患者低，但隨訪10年后，長期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者BMD丟失水平與未使用質(zhì)子泵抑制劑的患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Sharara等[10]研究納入了58例健康年輕女性，平均年齡為(33.2±7.5)歲，服用12周質(zhì)子泵抑制劑后發(fā)現(xiàn)健康年輕女性志愿者骨代謝和BMD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而2016年Takasugi等[13]研究的一項動物研究則顯示，長期使用質(zhì)子泵抑制劑雖然不影響小鼠鈣吸收水平，但可導(dǎo)致BMD降低，且可引起磷代謝絮亂。2013年Joo等[14]為評價質(zhì)子泵抑制劑對BMD和骨代謝的影響，采用了去卵巢大鼠作為研究對象，并分析了參與破骨細(xì)胞分化和骨吸收的標(biāo)志物，結(jié)果顯示長期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化和骨吸收標(biāo)志物水平增加，表明質(zhì)子泵抑制劑長期使用可導(dǎo)致破骨活動增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。目前關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑長期使用對BMD和骨代謝的影響是很有爭議的，而且上述研究中，質(zhì)子泵使用的劑量、持續(xù)時間、入組的研究對象等均存在差異，另外上述研究多選擇將血鈣水平作為骨代謝和鈣吸收的指標(biāo)，而血鈣水平受多種因素影響，因此很難統(tǒng)一歸納。老年人是骨代謝變化較快、BMD丟失較為嚴(yán)重的人群，因此我們選擇老年人作為研究對象可能更有助于觀察質(zhì)子泵抑制劑對BMD和骨代謝的影響。本研究顯示使用6個月質(zhì)子泵抑制劑后，觀察組患者BMD水平顯著降低，且伴隨著骨代謝指標(biāo)的改變(CT、OC和AP水平降低，而CCTP-Ⅰ顯著升高)。成骨活動活躍時，CT、OC和AP水平增高，CT、OC和AP是成骨活動的標(biāo)志物，其水平降低表明患者成骨活動減少[15-16]。而CCTP-Ⅰ則是破骨細(xì)胞活躍的標(biāo)志，其水平升高提示長期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者破骨活動活躍[17-18]。長期使用質(zhì)子泵抑制劑可以通過降低成骨活動，增加破骨活動，進(jìn)而導(dǎo)致患者BMD丟失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

長期使用質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致患者成骨活動減少，破骨活動增加的機(jī)制尚不清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)長期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致維生素B12水平降低[19]，進(jìn)而可導(dǎo)致同型半氨酸水平升高，同型半胱氨酸可通過破壞骨膠原的交聯(lián)，進(jìn)而導(dǎo)致破骨活動增加[20-21];(2)長期服用質(zhì)子泵抑制劑可以導(dǎo)致甲狀旁腺增生，分泌的甲狀旁腺激素可以加速骨吸收[22-23]；(3)酸性條件更有助于鈣的吸收，質(zhì)子泵抑制劑抑制酸的分泌，可導(dǎo)致鈣吸收水平減少，進(jìn)而導(dǎo)致成骨活動減少[24]。

綜上所述，長期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致成骨活動減少、破骨活動增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，但目前相關(guān)仍有爭議，尚需要進(jìn)一步的多中心大樣本量研究證實。

[1] PENG YL,LUO JC.The benefits and risks of proton pump inhibitor therapy[J].J Chin Med Assoc,2016,79(1):1-2.

[2] PUIG I,BAYLINA M,SNCHEZ-DELGADO J,et al.Systematic review and meta-analysis:triple therapy combining a proton-pump inhibitor,amoxicillin and metronidazole for Helicobacter pylori first-line treatment[J].J Antimicrob Chemother,2016,71(10):2740-2753.

[3] PHILPOTT H，NANDURKAR S，ROYCE SG，et al.A prospective open clinical trial of a proton pump inhibitor，elimination diet and/or budesonide for eosinophilic oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,43(9)：985-993.

[4] LAM JR，SCHNEIDER JL，QUESENBERRY CP，et al.Proton pump inhibitor and histamine-2 receptor antagonist use and iron deficiency[J].Gastroenterology,2017,152(4)： 821-829，e1.

[5] LAZARUS B,CHEN Y,WILSON FP,et al.Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease[J].JAMA Intern Med,2016,176(2):238-246.

[6] GORDON D,YOUNG LR,REDDY S,et al.Incidence of clostridium difficile infection in patients receiving high-risk antibiotics with or without a proton pump inhibitor[J].J Hosp Infect,2016,92(2):173-177.

[7] RO Y,EUN CS,KIM HS,et al.Risk of clostridium difficile infection with the use of a proton pump inhibitor for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients[J].Gut Liver,2016,10(4):581-586.

[8] DOS SANTOS-SCHALLER O,BOISSET S,SEIGNEURIN A,et al.Recurrence and death after clostridium difficile infection:gender-dependant influence of proton pump inhibitor therapy[J].Springerplus,2016,5(2):430-438.

[9] CHEN CH,LIN CL,KAO CH.Gastroesophageal reflux disease with proton pump inhibitor use is associated with an increased risk of osteoporosis:a nationwide population-based analysis[J].Osteoporos Int,2016,27(6):2117-2126.

[10] SHARARA AI,EL-HALABI MM,GHAITH OA,et al.Proton pump inhibitors have no measurable effect on calcium and bone metabolism in healthy young males:a prospective matched controlled study[J].Metab Clin Exp,2013,62(4):518-526.

[11] TARGOWNIK LE,GOERTZEN AL,LUO Y,et al.Long-term proton pump inhibitor use is not associated with changes in bone strength and structure[J].Am J Gastroenterol,2017,112(1):95-101.

[12] TARGOWNIK LE,LESLIE WD,DAVISON KS,et al.The relationship between proton pump inhibitor use and longitudinal change in bone mineral density:a population-based study corrected from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos)[J].American Journal of Gastroenterology,2012,107(9):1361-1369.

[13] TAKASUGI S,SHIOYAMA M,KITADE M,et al.Effects of proton pump inhibitor administration and intake of a combination of yogurt and galactooligosaccharides on bone and mineral metabolism in rats[J].Nutrients,2016,8(10):653.

[14] JOO MK,PARK JJ,LEE BJ,et al.The effect of a proton pump inhibitor on bone metabolism in ovariectomized rats[J].Mol Med Rep,2013,7(4):1267-1272.

[15] EL-DORRY G,ASHRY H,IBRAHIM T,et al.Bone density,osteocalcin and deoxypyridinoline for early detection of osteoporosis in obese children[J].Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences,2015,3(3):413-419.

[16] LING Y,GAO X,LIN H,et al.A common polymorphism rs1800247 in osteocalcin gene was associated with serum osteocalcin levels,bone mineral density,and fracture:the Shanghai Changfeng Study[J].Osteoporos Int,2016,27(2):769-779.

[17] LI T,ZHAO S,SONG B,et al.Effects of transforming growth factor beta-1 infected human bone marrow mesenchymal stem cells on high-and low-metastatic potential hepatocellular carcinoma[J].Eur J Med Res,2015,20(12):56-62.

[18] WANG J,HE C,CHENG N,et al.Bone marrow stem cells response to collagen/single-wall carbon nanotubes-COOHs nanocomposite films with transforming growth factor Beta 1[J].J Nanosci Nanotechnol,2015,15(7):4844-4850.

[19] LINDER L,TAMBOUE C,CLEMENTS JN.Drug-induced vitamin B12 deficiency:A focus on proton pump inhibitors and histamine-2 antagonists[J].J Pharm Pract,2017 ，30(6):639-642.

[20] KIM JI,MOON JH,CHUNG HW,et al.Association between homocysteine and bone mineral density according to age and sex in healthy adults[J].J Bone Metab,2016,23(3):129-134.

[21] BEHERA J,BALA J,NURU M,et al.Homocysteine as a pathological biomarker for bone disease[J].J Cell Physiol,2017,232(10):2704-2709.

[22] ANDRUKHOVA O,STREICHER C,ZEITZ U,et al.Fgf23 and parathyroid hormone signaling interact in kidney and bone[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2016,436(23):224-239.

[23] BILLINGTON EO,GAMBLE GD,REID IR.Parathyroid hormone reflects adiposity and cardiometabolic indices but not bone density in normal men[J].Bonekey Rep,2016,5:852.

[24] TATSUZAWA M，OGAWA R，OHKUBO A，et al.Influence of proton pump inhibitors and histamine H2 receptor antagonists on serum phosphorus level control by calcium carbonate in patients undergoing hemodialysis： a retrospective medical chart review[J].J Pharm Health Care Sci，2016，2：34.