N-氧化吡啶一步法合成2-氯吡啶的研究

方紅新，何慶雅，徐善坤，謝 濤

（安徽國星生物化學有限公司，安徽 馬鞍山 243000）

2-氯吡啶是一個重要的化工中間體，主要用于醫(yī)藥和農藥的合成，其中某些產品已經廣泛用于日用化工和農作物保護中，市場前景很看好[1]。在醫(yī)藥方面，2-氯吡啶可以生產抗組胺劑——非尼臘明（1）以及抗心律不齊藥——達舒平[2]（2）；在日化產品上，2-氯吡啶可以生產一種殺真菌劑——巰氧吡啶鋅鹽[3]（3）；在農藥方面，可以生產氯吡脲（4），其是一種全新的高活性、低毒、廣譜的植物生長調節(jié)劑，其具有的細胞分裂活性是激動素和玉米素的10～100倍，在花期前施用可以誘導單性結實成無籽果，提高作物的座果率，花期或花后施用時，可以增大果實，因而顯著提高了農作物的產量和果實品質。

從1891年開始，人們就開始探索2-氯吡啶的合成路線，經過100多年的時間推移，隨著實驗條件的不斷改善和化學理論的逐步完善，已經發(fā)展了一些新的合成方法，這些方法按照原料的不同分為三種：（1）吡啶衍生物的氯化；（2）吡啶的直接氯化；（3）其他環(huán)合方法。

路線1：以2-氨基吡啶為原料來制取[3-6]

路線1的原料2-氨基吡啶的合成比較困難，總收率不高。

路線2：以2-羥基吡啶為原料來制取[7]

路線2的原料來源同樣比較困難并且需要通入光氣，不利于人身安全和環(huán)境的保護。所以也不提倡用此方法。

路線3：以吡啶為原料直接氯化合成

路線3的工藝要求比較高，副產物比較多并且單程收率低。

路線4：以吡啶為原料經過氧化、氯化、還原來制取。

路線4的原料為吡啶，相對來說原料易得，但是反應的步驟比較多，造成了整體的收率比較低。

本文主要研究了用吡啶直接氯化為2-氯吡啶的方法，并對反應的條件進行了優(yōu)化。

1 實驗部分

1.1 主要原料

N-氧化吡啶，草酰氯，三乙胺，二氯甲烷。

1.2 合成原理

此反應的合成原理就是將N-氧化吡啶用草酰氯進行氯化得到2-氯吡啶。

以前的工藝將吡啶氧化成N-氧化吡啶，再進行氯化生產N-氧化-2-氯吡啶，再進行還原生成2-氯吡啶。從N-氧化吡啶到2-氯吡啶需要經過中間體N-氧化-2-氯吡啶，此方法不需要經過此中間體將兩步反應合并為一步反應。

1.3 2-氯吡啶的合成方法

將95 g的N-氧化吡啶加入到燒瓶中，再加入190 g二氯甲烷、127 g草酰氯和101 g三乙胺在25℃的條件下攪拌反應4 h后，減壓蒸餾除去雜質，逐漸升溫蒸餾得到的主要餾分即為2-氯吡啶，余下的高沸點餾分為少量未反應完的N-氧化吡啶。

2 分析與討論

2.1 催化劑的用量對反應的影響

將95 g的N-氧化吡啶加入到燒瓶中，再加入190 g二氯甲烷和不同用量的草酰氯作為催化劑進行反應4 h。反應的結果如表1所示。

表1 催化劑的用量對反應的影響

從表1可以看出，當草酰氯與吡啶的摩爾比小于1.2時，隨著草酰氯用量的增加，2-氯吡啶的產率逐漸提高；當摩爾比大于1.2時，2-氯吡啶的產率基本不變，所以草酰氯與吡啶的摩爾比為1.2為最佳。

2.2 有機堿的種類對反應的影響

在此反應中，加入有機堿，可以使反應產生的酸性物質進行中和，有機堿的用量應該與草酰氯的摩爾數(shù)為1∶1。我們使用了不同種類的有機堿作為縛酸劑進行實驗，具體步驟如下：將95 g的N-氧化吡啶加入到燒瓶中，再加入190 g二氯甲烷和152.4 g的草酰氯作為催化劑和1.2 mol的不同種類的有機堿，室溫下進行反應4 h。

表2 有機堿的種類對反應的影響

從表2可以看出，當用三乙胺作為縛酸劑的時候，2-氯吡啶的產率最高達到76%，所以確定縛酸劑為三乙胺。

2.3 溫度對反應的影響

下面研究溫度對反應的影響，將95 g的N-氧化吡啶加入到燒瓶中，再加入190 g二氯甲烷和152.4 g的草酰氯作為催化劑和121 g的三乙胺，在不同的溫度下進行反應4 h。測得的結果如表3所示。

表3 溫度對反應的影響

從表3的數(shù)據(jù)可以看出，隨著溫度的升高，2-氯吡啶的產率呈現(xiàn)出一種逐漸下降的趨勢，當溫度為5℃的時候，2-氯吡啶的產率達到了91%。所以確定最佳的反應溫度為5℃。

2.4 反應時間對反應的影響

將95 g的N-氧化吡啶加入到燒瓶中，再加入190 g二氯甲烷和152.4 g的草酰氯作為催化劑和121 g的三乙胺，在5℃下反應，記錄2-氯吡啶的產率，如表4所示。

表4 反應時間對反應的影響

從表4看出，當反應時間為1 h的時候，反應的產率就已經達到了91%，反應的速率很快，確定反應的時間為1 h。

3 結論

本文介紹了一種用N-氧化吡啶作為原料，以草酰氯作為氯化試劑，三乙胺作為縛酸劑直接生成2-氯吡啶產品。經過以上優(yōu)化實驗，吡啶與草酰氯和三乙胺的摩爾用料比為1∶1.2∶1.2；反應的溫度確定為5℃，優(yōu)化后的反應時間為1 h，2-氯吡啶的最終產率為91%。

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