螺環(huán)化合物的合成研究進(jìn)展

陳炎釗

(紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000)

螺環(huán)化合物是一種具有特殊性能的有機(jī)中間體，其具有剛性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，存在異頭效應(yīng)、螺共軛以及螺超共軛等一般有機(jī)化合物不具備的特殊性質(zhì)。它們獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征和生物活性引起了人們的廣泛關(guān)注。螺環(huán)化合物在不同領(lǐng)域可有不同的作用，在醫(yī)藥方面可作為鎮(zhèn)痛藥等[1]、在生活中可作為阻燃劑和滅火劑[2-3]等。

1 合成研究

1.1 含異噁唑結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物

對(duì)于螺異噁唑化合物，在已有的合成中來(lái)說(shuō)，是一種比較新型的化合物，并且于1997年馮亞青和張曉東[4]等，利用氧化腈與4,4-亞甲基-1-甲基哌啶的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)生成了雜螺(4,5)葵烷化合物，產(chǎn)物經(jīng)LiAlH4還原成了γ-氨基醇，最后經(jīng)插入C-1單元擴(kuò)環(huán)生產(chǎn)了新的雜螺(5，5)十一烷化合物。其氧化腈為偶極體，亞甲基哌啶為親偶極體1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了一類(lèi)新的雜環(huán)體系及一系列新的螺異噁唑衍生物，此雜螺化合物經(jīng)還原開(kāi)環(huán)后，再與合適的試劑環(huán)合可得到另一類(lèi)擴(kuò)展的新的雜螺環(huán)體系及螺(5，5)環(huán)化合物。如圖1。

圖1 雜螺環(huán)體系及螺(5，5)環(huán)化合物的合成

1.2 含多個(gè)手性中心的呋喃型螺環(huán)化合物

我國(guó)早期已有的報(bào)道是在2000年，由張淅蕓和陳慶華等，通過(guò)改進(jìn)已有的方法，利用5-(l-孟氧基)-3-溴-2(5H)-呋喃新手性源合成子與乙醇發(fā)生串聯(lián)的不對(duì)稱(chēng)雙Michael加成和分子內(nèi)新核取代反應(yīng)，合成了含有多個(gè)手性中心的螺(1-溴-4-l-孟氧基-5-氧雜-6-氧代雙環(huán)(3.1.0)乙烷-2,3-(4'-乙氧基-5'-孟氧基丁內(nèi)酯))。早期人們嘗試?yán)萌泊辑h(huán)化異構(gòu)化合成二氫呋喃類(lèi)化合物，但這些方法涉及多步反應(yīng)且繁瑣，所得的最終產(chǎn)物的產(chǎn)率也較低。但于2014年，經(jīng)過(guò)不斷探索，鄒建峰和李新生[5]設(shè)計(jì)出了更加簡(jiǎn)單方便的合成方法。他們?cè)谛量蓪幍淖饔孟拢眠~克(Michael)加成方法，在手性堿的作用下，以靛紅衍生物(N-甲基-3-烴基-2-吲哚酮)和氰基苯乙烯衍生物為原料，1,3,5-三甲苯為溶劑，合成了一系列的新型的手性吲哚螺-2,3-二氫化呋喃衍生物。該反應(yīng)產(chǎn)率高(90%～99%)，選擇性好，而且操作簡(jiǎn)單、后處理方便，是近年來(lái)一個(gè)很成功的設(shè)計(jì)改進(jìn)的合成方法。如圖2。

圖2 手性吲哚螺-2,3-二氫化呋喃衍生物的合成

1.3 含吲哚型結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物

螺環(huán)氧化吲哚是一類(lèi)非常重要的核心結(jié)構(gòu)，它存在于大量具有生物活性的化合物中。蘭州大學(xué)新藥臨床前研究甘肅省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王銳小組[6]發(fā)展了這類(lèi)化合物與缺電子烯烴的Michael加成反應(yīng)，使其與合適的Michael受體在手性胺-硫脲雙功能催化劑的控制和催化下發(fā)生加成環(huán)化，以高的產(chǎn)率與對(duì)映體選擇性快捷高效地構(gòu)建了含有三個(gè)連續(xù)手性中心的螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)。

光致變色現(xiàn)象是一種從1952年起受到重視的化學(xué)現(xiàn)象，其在信息儲(chǔ)存、光控開(kāi)關(guān)原件、光敏性磁性材料等領(lǐng)域顯得越發(fā)重要，該研究領(lǐng)域取得的進(jìn)展使其在其他領(lǐng)域的應(yīng)用也日益受到重視，例如在服裝材料與裝飾材料等。劉振東、崔明等[7]于2004年合成了螺環(huán)類(lèi)光致變色中間體-吲哚啉鹽中間體，可用于光致變色化合物與高分子的共聚與嫁接，以獲得功能性的光致變色高分子。如圖3。

圖3 螺環(huán)類(lèi)光致變色中間體-吲哚啉鹽中間體的合成

多米諾反應(yīng)(domino reaction)是指在特定反應(yīng)條件下，發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上鍵(通常為碳-碳鍵)形成的反應(yīng)。該反應(yīng)過(guò)程中，不需要額外添加試劑或催化劑，中間體也無(wú)需分離和提純，與傳統(tǒng)的多步合成方法相比，多米諾反應(yīng)能夠大大的提高反應(yīng)效率和原子利用率。而嚴(yán)楠、熊云奎等人[8]于2014年，在低共熔溶劑氯化膽堿/草酸催化作用下，由醛、吲哚和6,10-二氧雜螺[4-5]十烷-7,9-二酮這三組分多米諾Knoevenagel-Michael反應(yīng)合成了一系列新型螺環(huán)吲哚衍生物。該方法得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，且條件溫和，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，對(duì)環(huán)境友好，是一種新型的值得推廣的綠色合成方法。并且于2014年鄒建峰和李新生[5]合成的新型衍生物中也含有吲哚型結(jié)構(gòu)，但兩者各有其優(yōu)缺點(diǎn)。如圖4。

圖4 新型螺環(huán)吲哚衍生物的合成

同年四月魏文斌和趙祖建[9]又合成了一種新型含吲哚酮環(huán)的螺吡喃化合物，該化合物是以對(duì)取代苯胺為原料，將吡喃環(huán)引入吲哚-2-酮結(jié)構(gòu)中，合成了新型化合物-5'-乙?；?2'-氨基-1,2-二氫-6'-甲基-5-取代基-2-氧代螺[3H-吲哚-3,4'-(4H)吡喃]-3'-甲腈。該反應(yīng)是水合氯醛和鹽酸羥胺在硫酸鈉飽和溶液中通過(guò)Sandmeyer反應(yīng)制得N-(4-取代苯基)-2-肟基乙酰胺，然后制得的中間產(chǎn)物5-取代靛紅是在濃硫酸作用下關(guān)環(huán)得到的，其再與活潑亞甲基化合物丙二腈通過(guò)克諾文格爾反應(yīng)得2-(5-取代二氫吲哚-2-酮-3-亞基)丙二腈，最后與乙酰丙酮通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)合成了一系列新型的含吲哚酮環(huán)的螺環(huán)化合物。如圖5。

圖5 含吲哚酮環(huán)的螺環(huán)化合物的合成

1.4 樹(shù)狀螺環(huán)化合物

樹(shù)狀化合物是一種新型的合成大分子材料，其特點(diǎn)結(jié)構(gòu)是高度支化，精確的分子結(jié)構(gòu)和大量的官能團(tuán)，分子內(nèi)存在空腔，并且分子鏈增長(zhǎng)具有可控性。與線性結(jié)構(gòu)的大分子化合物相比，具有良好的溶解性和較低的粘度，而且其分子尺寸通常在納米尺度范圍?？梢宰鳛槎喾N材料使用，并在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國(guó)防、醫(yī)學(xué)等方面有重要應(yīng)用前景。

一步合成法是近年來(lái)多采用的對(duì)環(huán)境友好的合成手段，利用一步法合成(一鍋煮法)可以節(jié)省原料、降低了生產(chǎn)成本、減少了對(duì)環(huán)境的污染。例如2007年魏榮寶、李洪波和梁婭[10]三人就利用了一步合成法，以1,4-環(huán)己二醇、丙二酸二乙酯及多元醇等為原料，合成了六種二代螺環(huán)樹(shù)型化合物1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-十二氫-2,2；6,6；10,10-三[3,3-二(烷氧羰基)-1,1-環(huán)亞丁基二甲氧基]三亞苯基螺環(huán)樹(shù)型化合物，其樹(shù)形化合物合成是在異戊醇中完成，這樣條件下產(chǎn)物易析出，使反應(yīng)時(shí)間大大縮短。

同年9月梁婭、郭金晶、魏榮寶三人[11]又用“一鍋煮法”合成了新型螺環(huán)樹(shù)狀化合物。

1.5 其他類(lèi)型的螺環(huán)化合物

中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志于1993年報(bào)導(dǎo)的有關(guān)丁螺環(huán)酮合成中，徐燕、朱志宏等[12]利用在原來(lái)的試驗(yàn)方法的基礎(chǔ)上，通過(guò)改造個(gè)別條件，如一次性加入水，在重結(jié)晶純化時(shí)，增大異丙醇的濃度等這些條件，改進(jìn)了各步反應(yīng)條件和分離條件，使其合成更簡(jiǎn)單，條件更易控制，并且收率穩(wěn)定。并且于2002年Li Wei等[13]、2006年施志堅(jiān)、倪華文等[14]和Zeng Wulan、Meng Qinguo等[15]都是通過(guò)對(duì)已有的反應(yīng)的條件進(jìn)行改進(jìn)，設(shè)計(jì)出了更簡(jiǎn)單有效的合成方法。如前者通過(guò)對(duì)Petersen和Testa的合成方法進(jìn)行改進(jìn)，在他們的基礎(chǔ)上，Li Lei等使用親核的Lawesson試劑攻擊第一步中硫代磷酸給的氨基和將隨后的P-SH加成到腈上，然后通過(guò)重排得到最終產(chǎn)品，即合成了新的2-(4'-甲氧基苯基)-2,4-雜-1,3,2-二氧磷啶-5,1'-螺環(huán)環(huán)己烷。此反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是制備方便，適中的產(chǎn)率。

2009年王曉科、何錫敏等人[16]設(shè)計(jì)并合成出類(lèi)似香豆素的螺環(huán)內(nèi)酯化合物9,11-二甲基-2-氧雜環(huán)[5,5]-十一烷-3-酮，其是一種新型化合物。在該合成中，以艾薇醛2和吡咯烷3為原料，經(jīng)縮合后得到烯胺化合物4，4與丙烯酸甲酯發(fā)生Machiel反應(yīng)得到化合物5，再經(jīng)選擇性氫化醛成為醇化合物6，6在硫酸的催化下環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)內(nèi)酯1。反應(yīng)如圖6。

圖6 螺環(huán)內(nèi)酯化合物的合成

2 結(jié)束語(yǔ)

我們生活中的各方各面螺環(huán)化合物都得到了應(yīng)用，既是可以作為生活中工具的材料，也可以作為各種藥物的原料，并生產(chǎn)各種于我們身體有益的藥物。雖然目前用于合成螺環(huán)化合物的方法已經(jīng)有很多，但大多數(shù)合成方法都過(guò)于繁雜，并且產(chǎn)率較低。所以我們要不懈努力設(shè)計(jì)出更多方便有效，并且產(chǎn)率較高的合成方法為我們所用，并希望以后的合成技術(shù)能得到突破性的進(jìn)展。

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