歸芍六君子湯聯(lián)合SOX治療HER2陰性晚期胃癌

王 穎， 李志鵬， 錢(qián)文婷， 賈張軍， 李偉兵， 何永明， 俞 晨

(1.江蘇省腫瘤醫(yī)院，江蘇 南京 210009；2.江蘇省腫瘤防治研究所，江蘇 南京 210009；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南京 210009)

胃癌是目前我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占全球胃癌發(fā)病和死亡的42.6%和 45.0%，在全球 183個(gè)國(guó)家中,發(fā)病率位于第5位,死亡率位于第6位，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重[1-2]。臨床上約三分之二的患者初診時(shí)已被診斷為晚期胃癌[3]。晚期胃癌治療棘手，療效欠佳，HER2陰性的晚期胃癌患者尚缺乏有效的分子靶向藥物，以全身藥物治療為主的綜合治療成為這類(lèi)型患者的臨床首選[4]。單用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案(SOX方案)化療晚期胃癌患者療效欠佳且副作用大，有相關(guān)研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌可使患者臨床獲益[5]，歸芍六君子湯以六君子為君，加當(dāng)歸和其血，使瘀者去而新者得有所歸；白芍通補(bǔ)奇經(jīng)，護(hù)營(yíng)斂液，有安脾御木之能，且可濟(jì)半夏、陳皮之燥性耳?；诖?，在臨床中選用歸芍六君子湯聯(lián)合SOX化療方案治療晚期胃癌60例，并與單純SOX化療組60例病人進(jìn)行對(duì)照。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年9月至2018年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院及南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院共120例住院患者，按照患者就診順序編號(hào)(1～120)，隨機(jī)編入治療組(60例)和對(duì)照組(60例)。均為III-IV期的胃癌患者，治療組中男34例，女26例；年齡55～78歲，平均年齡為64.16±1.17 歲；低分化腺癌42例，印戒細(xì)胞癌(包括粘液細(xì)胞癌)18例，卡氏評(píng)分為75.63±9.06 分[3]。對(duì)照組中男31例，女29例；年齡61～79歲；平均年齡為68.58±1.25 歲；低分化腺癌47例，印戒細(xì)胞癌(包括粘液細(xì)胞癌)13例，卡氏評(píng)分為75.23±9.11 分。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)

參照《胃癌診治規(guī)范》，分期標(biāo)準(zhǔn)參照TNM定義(AJCC第七版)，均為III-IV期的胃癌患者[6-7]。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床辨證分型為脾胃虛弱，氣滯血瘀證[8]。主證見(jiàn)：脘腹?jié)M悶，胃痛隱隱，痛處不移，時(shí)輕時(shí)重，喜溫喜按，面淡晦暗，神疲乏力，少氣懶言。次證見(jiàn)：神疲乏力，頭暈?zāi)垦?，氣短懶言，上腹部刺痛，飲食減少，食后加劇，大便時(shí)有溏泄，舌質(zhì)淡胖，色紫黯，脈細(xì)，伴亦或不伴澀(具體參見(jiàn)普通高等教育“十一五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材新世紀(jì)第二版，全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)所有病例均已做病理學(xué)確診；(2)免疫組織化學(xué)中抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)表達(dá)陰性。(3)均為III-IV期的胃癌患者；(4)治療前經(jīng)影像學(xué)評(píng)估，至少1個(gè)可測(cè)量病灶；(5)患者既往未接受過(guò)任何化療；(6)KPS評(píng)分≥70分；(7)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月；(8)入院后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、糖脂系列、心電圖未見(jiàn)明顯異常；(9)患者對(duì)本臨床研究?jī)?nèi)容知情同意。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)其它轉(zhuǎn)移性胃癌；(2)合并有傳染性疾病；(2)合并精神病史或家族史。

1.6 提前終止條件

(1)患者難以耐受化療；(2)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生；(3)患者突發(fā)呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)重大疾患，影響到本研究正常進(jìn)行。

1.7 病例脫落標(biāo)準(zhǔn)

本研究任何病例，只要沒(méi)有完成各組方案所規(guī)定要求，均為脫落病例。

1.8 治療方法

對(duì)照組：?jiǎn)渭冞M(jìn)行SOX方案化療，具體方案為：替吉奧膠囊(商品名：維康達(dá)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080803，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)50 mg，早晚各1次，連續(xù)口服14 d；奧沙利鉑注射液(商品名：艾恒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050962，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)130 mg/m2，第1天靜脈滴注。

靜脈化療使用奧沙利鉑注射液前予以下醫(yī)療干預(yù)：(1)止吐：鹽酸帕洛諾司瓊(商品名：止若，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080716，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)0.25 mg，化療前30 min靜脈注射1次；(2)預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)：囑患者溫水洗漱，靜脈化療當(dāng)天及化療后第1～2天禁止食用冰冷食物，避免接觸金屬或低于常溫的物件。

治療組：?jiǎn)为?dú)使用SOX方案化療副作用大且療效欠佳，尤以惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、乏力等癥狀明顯，故在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合以歸芍六君子湯為基本方口服，具體處方如下：全當(dāng)歸10 g、清炒白芍10 g、潞黨參15 g、云茯苓15 g、麩炒白術(shù)10 g、懷山藥15 g、薏苡仁10 g、陳皮6 g、法半夏10 g、白花蛇舌草20 g、半枝蓮15 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、炙甘草3 g。每日1劑，化療前1 d開(kāi)始，中藥湯劑由南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院中藥房及南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院藥劑科統(tǒng)一調(diào)配，智能化中藥煎煮機(jī)統(tǒng)一煎煮，電腦包裝機(jī)分裝，每袋200 mL。囑患者化療期間每日上午9∶00及下午16∶00分別溫服?；熎陂g連續(xù)服用10 d，共服用4個(gè)周期。

1.9 觀察指標(biāo)與方法

近期療效具體參照按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定：完全緩解(CR)：經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估，實(shí)體腫瘤完全消失[9]。部分緩解(PR)：經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估，可測(cè)量的實(shí)體腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)30%。病變穩(wěn)定(SD)：經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估，可測(cè)量的實(shí)體瘤兩徑乘積縮小不超過(guò)50%，增大不超過(guò)25%，持續(xù)時(shí)間≥4周。病變進(jìn)展(PD)：經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估，可測(cè)量的最大實(shí)體瘤兩徑乘積增大超過(guò)20%，或者實(shí)體瘤測(cè)量絕對(duì)值超過(guò)5 mm。本臨床研究第一周期治療前檢查一次CT，第四周期結(jié)束后復(fù)查CT，與第一次CT結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估病情。必要時(shí)需要補(bǔ)充MRI、PET/CT等檢查。

不良反應(yīng)按NCI(美國(guó)國(guó)立癌癥研究所)毒性分級(jí)(CTC 3.0)評(píng)定[10]，分為0～Ⅳ度進(jìn)行觀察和記錄毒副反應(yīng)。

生活質(zhì)量療效標(biāo)準(zhǔn)按Karnofsky(KPS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在治療后予以評(píng)定[11]，治療后增加20分及以上者為顯著改善，增加10～20分者為改善，增加0～10分者為穩(wěn)定，減少超過(guò)10分及以上者為下降。

1.10 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 18.0軟件，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，無(wú)序者采用χ2檢驗(yàn)，有序者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布者，組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 兩組患者生活質(zhì)量比較

表1 兩組生活質(zhì)量(KPS評(píng)分)比較

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05。

如表1所示，治療組生活質(zhì)量總改善率為50%，而對(duì)照組總改善率為35%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.1，P=0.011<0.05)。提示治療組生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組。

2.2 不良反應(yīng)觀察

表2 兩組化療副反應(yīng)觀察

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05，△與對(duì)照組比較，P>0.05。

如表2所示，治療組與對(duì)照組治療后在惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、乏力這幾項(xiàng)不良反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療后兩組化療副反應(yīng)發(fā)生率有差異，治療組優(yōu)于對(duì)照組；治療組與對(duì)照組治療后在骨髓抑制、肝功能損害方面對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者近期療效比較

表3 兩組近期療效比較

注：△與對(duì)照組比較，P>0.05。

如表3所示，治療組60例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 0例，PR 43例，SD 11例，PD 6例，總有效率71.67% (43/60)，臨床受益率90.0%(54/60)。對(duì)照組60例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 0例，PR 39例，SD14例，PD7例，總有效率65.0% (39/60)，臨床受益率88.33%(53/60)。兩組患者近期療效統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異(χ2=0.632，P=0.729>0.05)。

3 結(jié)論與討論

目前我國(guó)胃癌患者約占全球胃癌患者42.6%[12]。在HER2陽(yáng)性 (IHC2+/FISH陽(yáng)性，或 IHC3+)[13]的情況下使用靶向治療藥曲妥珠單抗(Trastuzumab) 聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療，治療晚期胃癌的療效要顯著優(yōu)于單純化療，且安全性良好[14]。HER2陰性的情況下，首選以化療為主的綜合治療，但化療的毒副反應(yīng)使得患者的生活質(zhì)量下降，進(jìn)而化療依從性隨之降低，中醫(yī)藥聯(lián)合化療可以使胃癌患者從臨床獲益。

從中醫(yī)學(xué)角度分析，胃癌主要因臟腑功能失調(diào)所致，尤以脾虛胃弱為主，導(dǎo)致氣血逆亂，痰瘀郁結(jié)，日久而成癌塊[15]。 因此，晚期胃癌的治療應(yīng)充分發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)，著眼于人，著眼于正氣，以健脾和胃、扶正解毒為治則。本研究選歸芍六君子湯為主方，方中潞黨參、炒白術(shù)、云茯苓、炙甘草、懷山藥健脾益氣；薏苡仁補(bǔ)脾運(yùn)濕；陳皮、法半夏理氣和胃；當(dāng)歸、炒白芍養(yǎng)血活血；三棱、莪術(shù)活血消瘀；半枝蓮、白花蛇舌草解毒抗癌。諸藥合用，共奏健脾和胃、扶正解毒之功。

在化療進(jìn)行的過(guò)程中，機(jī)體不斷受化療藥物的攻伐，局部病灶消除，病邪去其大半而正氣亦傷。中醫(yī)理論認(rèn)為脾胃為后天之本，氣血生化之源，當(dāng)先以健脾益氣為法，扶助正氣，化生氣血。有研究表明，化療期間以氣血虧虛為主，兼有氣逆、濕阻[16]，故在治療胃癌化療患者時(shí)將中醫(yī)的辯證思維納入到胃癌的化療當(dāng)中，選擇歸芍六君子湯加減，發(fā)揮中醫(yī)藥的增效減毒作用，將中西醫(yī)結(jié)合的療效最大化。

本研究在生活質(zhì)量改善方面，治療組改善率50.0%，對(duì)照組35.0%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療組患者的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組?；煾狈磻?yīng)方面，兩組比較在惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、乏力等方面治療組情況優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而骨髓抑制及肝功能損害方面治療組和對(duì)照組比較兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。近期療效方面，兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以上可見(jiàn)，歸芍六君子湯聯(lián)合SOX方案化療較單純化療在晚期胃癌患者化療后生活質(zhì)量方面及降低不良反應(yīng)發(fā)生方面表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而體現(xiàn)出中醫(yī)藥聯(lián)合化療在HER2陰性晚期胃癌患者治療中的重要作用，值得臨床推廣。

綜上所述，應(yīng)充分發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)，當(dāng)以治病與治證相結(jié)合，且著眼于人，著眼于正氣，抓住病因病機(jī)關(guān)鍵，辨證施治以歸芍六君子湯，在提高生活質(zhì)量方面及降低化療副反應(yīng)(惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、乏力)有著顯著的臨床效果。兩組近期療效方面及骨髓抑制、肝功能損害等化療副反應(yīng)方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較后沒(méi)有差異，可能與本研究入組樣本量偏少有關(guān)，有待進(jìn)一步深入開(kāi)展相關(guān)研究。此外，歸芍六君子湯對(duì)提高HER2陰性晚期胃癌患者化療后生活質(zhì)量及降低化療副反應(yīng)率有待進(jìn)一步研究，以明確具體循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。